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　　【環(huán)球科技】

　　1985年9月26日，我對美國參議院下屬委員會說：“我們正在經(jīng)歷一場對抗致命微生物的歷史性戰(zhàn)役。這場戰(zhàn)役將改變?nèi)祟惖难莼蜌v史進(jìn)程。現(xiàn)在，我們已經(jīng)看到了我們的對手——一種微小的病毒。”雖然我當(dāng)時談?wù)摰氖侨祟惷庖呷毕莶《荆℉IV），但面對如今的冠狀病毒時，我仍然會說出相同的話。

　　12月1日是世界艾滋病日。在對抗艾滋病的過程中，醫(yī)生和科學(xué)家從中學(xué)到的一些寶貴經(jīng)驗(yàn)，能幫助我們對抗今天的新冠肺炎疫情。

1.冠狀病毒與免疫

　　和其他病毒一樣，冠狀病毒是破譯人類免疫系統(tǒng)的“大師”。新冠病毒也確實(shí)破解了人類的免疫系統(tǒng)。想象一下，這種病毒就像是一個智能的生物機(jī)器，為了適應(yīng)生存的環(huán)境，它不斷改變和復(fù)制自身的DNA。而這類病毒之所以會造成一場大范圍的流行病，很大程度上是利用了人類的3個弱點(diǎn)：脆弱的生理防御、聚集的社交行為以及愈演愈烈的政治分歧。

　　在接下來數(shù)年甚至數(shù)十年，人類和病毒之間的對抗將會如何展開？新的疫苗和治療藥物真的能抑制病毒蔓延或者清除病毒嗎？沒人能夠回答這些問題。但在與HIV長期對抗的過程中，我們學(xué)到的一些經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，能用于預(yù)測未來可能發(fā)生的事情。對人類來說，艾滋病無疑是一種難以對付的疾病，而HIV也是當(dāng)之無愧的破譯人類免疫系統(tǒng)的“大師”。截至2019年年底，全球死于艾滋病的人數(shù)約為3300萬，總感染人數(shù)為7600萬?？茖W(xué)家估計每年新增感染人數(shù)為170萬。

　　但是，我們還是要感激一些科學(xué)的防御方法所取得的成就。如今，在近3800萬HIV感染者中，有2500萬人正在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，而這種療法能有效抑制病毒復(fù)制，阻止艾滋病癥狀的出現(xiàn)，進(jìn)而有效控制病毒的傳播。我甚至可以猜測，在撒哈拉沙漠以南的非洲地區(qū)，這種已經(jīng)在絕大多數(shù)國家普及的療法讓艾滋病感染者的數(shù)量至少減少了2500萬。

　　在對抗艾滋病傳播的過程中，醫(yī)生、病毒學(xué)家、流行病學(xué)家和公共衛(wèi)生專家都獲得了寶貴的經(jīng)驗(yàn)，并能將這些經(jīng)驗(yàn)運(yùn)用到當(dāng)前的防疫工作中。比如，雖然疫苗無法確保萬無一失，但事實(shí)證明它是我們最重要的武器。我們還發(fā)現(xiàn)在任何疾病的戰(zhàn)役中，人類的行為都發(fā)揮著關(guān)鍵作用，我們也不能忽視人類的天性起到的影響。此外，我們還從早期防疫經(jīng)驗(yàn)中學(xué)習(xí)到建立科學(xué)的知識體系和工具的重要性，但這些只能通過不斷地資助相關(guān)的科學(xué)研究來實(shí)現(xiàn)。

2.疫苗的研發(fā)

　　對HIV感染機(jī)制的早期研究顯示，研發(fā)一款有效的疫苗不僅十分耗時，且具有很大的挑戰(zhàn)性。隨著艾滋病的暴發(fā)，我們開始追蹤患者體內(nèi)的抗體和T細(xì)胞水平。患者體內(nèi)高水平的抗體和T細(xì)胞表明，他們身體的免疫反應(yīng)極其活躍，甚至超過了任何其他疾病。但即使人體的免疫反應(yīng)再強(qiáng)大，也不足以完全清除體內(nèi)的HIV。

　　不同于治療一次就能治愈且機(jī)體能長久保持免疫記憶的脊髓灰質(zhì)炎病毒，HIV更像是一種“糾纏型”病毒，一旦被它感染，它會一直存在于感染者體內(nèi)，直至摧毀他們的免疫系統(tǒng)。最終病人甚至都無法抵抗最輕微的其他感染。除此之外，HIV還在不斷進(jìn)化，這個狡猾的對手試圖躲避人體內(nèi)的免疫反應(yīng)。雖然這并不意味著我們無法研制出一款成功的艾滋病疫苗，但在病毒暴發(fā)的20世紀(jì)80年代，這確實(shí)很難。1988年，我曾向美國艾滋病流行病總統(tǒng)委員會表示：“沒有人能確定，艾滋病疫苗是否會出現(xiàn)。這并非意味著我們不可能研發(fā)出這樣一款疫苗，只是無法確定其效果?！钡?0多年后的今天，我們?nèi)匀粵]有一款有效的艾滋病疫苗。

　　從我們已經(jīng)掌握的證據(jù)來看，新冠病毒能與人體的免疫系統(tǒng)進(jìn)行復(fù)雜的相互作用，它的一些行為與脊髓灰質(zhì)炎病毒相似，但在其他方面卻與HIV類似。通過對冠狀病毒近60年的研究，我們知道人體的免疫系統(tǒng)可以完全清除它們。對于新冠病毒，可能同樣也是如此。但就像HIV，為了感染人體，這些導(dǎo)致感冒的冠狀病毒也有自己的花招。當(dāng)再次感染任何一種冠狀病毒時，人們的免疫系統(tǒng)并不會迅速采取免疫應(yīng)答。這也是為什么每一年，同種流感病毒能再次感染人類。這些病毒既不像脊髓灰質(zhì)炎病毒那樣能一次性治愈，也不會和HIV一樣始終留在人體內(nèi)。我稱這些病毒為“機(jī)體失憶性”病毒，機(jī)體一旦將它們清除，就傾向于丟失相關(guān)的免疫記憶。關(guān)于新冠病毒的早期研究表明，它與這些親緣的冠狀病毒很像，只能在機(jī)體中引起短暫的免疫反應(yīng)。

　　新冠疫苗的研發(fā)道路可能會充滿困難。由于并非所有人在感染新冠病毒后，都能產(chǎn)生中和病毒的抗體，因此并不能確定研制出的新冠疫苗對所有人都有效。除此之外，我們還不能確定這些抗體能提供多長時間的保護(hù)。想要回答這些問題，我們還需要2至3年的時間才能獲得足夠的數(shù)據(jù)，并給出確定性的答案。

　　另一項(xiàng)挑戰(zhàn)來自病毒進(jìn)入人體的方式：通過鼻腔黏膜入侵。目前，研發(fā)中的新冠疫苗里，還沒有一款能夠阻止通過鼻子進(jìn)出機(jī)體的病毒感染。在非人類靈長動物的試驗(yàn)中，一些疫苗能有效阻斷病毒擴(kuò)散到肺部的過程。但是，這些研究尚未說明這些疫苗對人體的效果。實(shí)際上，當(dāng)同樣的疾病出現(xiàn)在猴子身上時，會發(fā)生很大的改變，例如表現(xiàn)出的癥狀并不明顯。我們從HIV中了解到，要完全阻止病毒進(jìn)入人體是不可能的。不僅是HIV，還包括流感病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒等等。疫苗就像“火災(zāi)警報”，它不能避免“火災(zāi)”的發(fā)生（病毒入侵），但是可以在第一時間通知扮演“消防隊(duì)”角色的免疫系統(tǒng)。

　　現(xiàn)今，全世界都寄希望于新冠疫苗?？茖W(xué)家很可能將在今年宣布某款疫苗研發(fā)“成功”，但事實(shí)上疫苗真正成功遠(yuǎn)沒有那么容易。

　　早在20世紀(jì)80年代，我們就在分子生物學(xué)技術(shù)上取得了顯著的進(jìn)步，但是臨床試驗(yàn)依舊是藥物研發(fā)中最緩慢的環(huán)節(jié)。不過現(xiàn)在，為了研究艾滋病而制造的多種基礎(chǔ)設(shè)備正在加速臨床試驗(yàn)過程。全球有超過30萬名志愿者參與到由美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）創(chuàng)建的艾滋病候選疫苗測試系統(tǒng)中，目前這套系統(tǒng)正被用于新冠疫苗的前期測試。

　　面對一個瀕死的病人，醫(yī)生愿意嘗試一種副作用較大，但有可能救命的藥物。但在預(yù)防疾病時，醫(yī)生通常不愿意這么做，因?yàn)檫@通常會給人體帶來很大的傷害。這也是為什么數(shù)十年來，預(yù)防HIV感染的疫苗研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于治療藥物的研發(fā)。

3.治療艾滋病的藥物

　　這些艾滋病藥物的出現(xiàn)無疑是巨大的成功。最先研發(fā)出的一類艾滋病藥物是核酸抑制劑，也被人們稱為鏈終止藥物。當(dāng)病毒將自身的RNA逆轉(zhuǎn)錄為DNA時，這類“鏈終止劑”核苷會插入正在合成的DNA鏈中，抑制DNA鏈的延長。

　　截至20世紀(jì)90年代，我們已能通過聯(lián)合用藥的方法，幫助暴露于HIV的患者控制病毒感染。齊多夫定（AZT）作為第一款即時治療HIV感染的藥物，可幫助那些意外被針頭扎傷、血液受到感染的醫(yī)護(hù)人員。同時，它也能用于減少母嬰間的HIV傳播，患有艾滋病的女性在產(chǎn)前接受AZT治療后，可以使新生兒被感染的概率降低2/3。如今，聯(lián)合化學(xué)治療已經(jīng)基本可以切斷母嬰傳播途徑。

　　另一類藥物是蛋白酶抑制劑，我曾參與過其中一款藥物的研發(fā)。第一款蛋白酶抑制劑在1995年被批準(zhǔn)和其他藥物聯(lián)合使用。這類藥物能抑制病毒的蛋白酶，后者能將病毒RNA表達(dá)的無活性蛋白質(zhì)前體切割成小的活性成分。但是，這類藥物和能抑制病毒聚合酶的藥物一樣，存在一個基本問題。人體內(nèi)的細(xì)胞也需要蛋白酶和DNA聚合酶來行使正常功能。這些藥物在抑制病毒的同時，也會抑制人體細(xì)胞中的蛋白質(zhì)合成。抑制人和病毒蛋白質(zhì)合成的藥物濃度之間存在一個差值，也稱為治療指數(shù)（therapeutic index）。這個指數(shù)代表了治療窗口的大小，當(dāng)藥物處于這個濃度范圍時，既可以抑制病毒，又不會對人體造成傷害。但是，所有病毒DNA聚合酶和蛋白酶抑制劑的治療窗口都非常窄。

　　目前，治療艾滋病的金標(biāo)準(zhǔn)是抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法，病人需要同時使用至少3種通過不同機(jī)制攻擊HIV的藥物。運(yùn)用這種療法治療艾滋病的靈感，最初源于其在癌癥治療中的成功。20世紀(jì)70年代，我在哈佛大學(xué)的丹娜-法伯癌癥研究所創(chuàng)立了一間實(shí)驗(yàn)室，用于研發(fā)治療癌癥的新藥。如果長時間對癌細(xì)胞使用同一種藥物，會使它們逐漸產(chǎn)生抗藥性，但是聯(lián)合用藥能減緩或者阻止癌癥的發(fā)展甚至消滅癌癥。如今，我們同樣采取聯(lián)合化療措施來治療艾滋病。20世紀(jì)90年代，第一種聯(lián)合藥物療法拯救了很多HIV感染者的生命。感染HIV已經(jīng)不再意味著死亡，患者可以幾乎不受影響地生活，壽命受到的影響也較小。

　　我們已經(jīng)了解到病毒對單一藥物的抗性會影響新冠肺炎治療效果。在早期的研究中，我們發(fā)現(xiàn)新冠病毒會很快對單一藥物產(chǎn)生抗性。就像治療癌癥和艾滋病時一樣，我們也需要采用聯(lián)合用藥的方法治療新冠肺炎。如今，很多生物公司和藥廠的目標(biāo)都是找到一系列特效藥，它們以病毒不同的功能性成分作為靶點(diǎn)。對艾滋病數(shù)十年的研究能為我們指明道路，也讓我們有信心能取得成功。

4.防疫措施

　　20世紀(jì)80年代，為了嘗試?yán)斫夂偷挚拱滩×餍?，我與身兼內(nèi)科醫(yī)生和病毒學(xué)家的羅伯特·雷德菲爾德成了好朋友，目前他已經(jīng)是美國疾病預(yù)防控制中心（CDC）的主任。我們很快了解到全球很多國家的政客拒絕承認(rèn)HIV對民眾具有重大威脅，但軍隊(duì)除外。他們幾乎都認(rèn)為艾滋病會嚴(yán)重威脅軍隊(duì)和軍事戰(zhàn)備，且會損耗大量軍費(fèi)。他們的觀點(diǎn)是：我們不能盲目地假設(shè)士兵們都是圣人。相反，他們只是普通人。隨后，雷德菲爾德幫助沃特李德軍事醫(yī)學(xué)中心設(shè)計和制定了一套方案，以對全美正式服役的軍人進(jìn)行HIV檢測。（盡管檢測結(jié)果備受爭議，但是檢測為陽性的軍人會被禁止服役。）

　　在沒有特效藥的時期，HIV感染者的死亡率一度超過90%。當(dāng)已婚夫婦中一人被檢測為HIV陽性，另一人是陰性時，醫(yī)生通常會強(qiáng)烈建議他們在性生活中使用避孕套。但讓我驚訝的是，只有不到1/3的人會遵循這項(xiàng)建議。我想：“如果人們忽視夫妻間無保護(hù)的性行為帶來的致命風(fēng)險，我們將會陷入真正的麻煩中?！痹谀侵?年時間里，有超過3/4的HIV陰性伴侶被感染。

　　我一直用這件事來說明，現(xiàn)實(shí)往往與理想對立。人的性欲深深地印在天性中，它也是驅(qū)使異性交往和交配的動力。我了解在20世紀(jì)80年代，讓絕大多數(shù)人改變性生活習(xí)慣是不太可能的。實(shí)際上，早在19世紀(jì)，人們就知道了梅毒的傳播方式和危險性，但是到了20世紀(jì)初，仍然有10%~15%的美國人感染梅毒。這并非因?yàn)槿藗儾恢廊绾伪苊飧腥?，而是他們不愿意改變生活方式?/p>

　　而在這次新冠肺炎疫情中，同樣也存在被我們忽視的性驅(qū)動力。它是人們走出家門去酒吧或者派對的一部分原因。如果人們只是想喝酒，完全可以安全地在家里享用。但是，這并不能滿足那些有其他欲望、單身的獨(dú)居年輕人。公共衛(wèi)生政策應(yīng)該意識到這些事實(shí)。

　　在艾滋病流行中，我們學(xué)到的一些可以幫助年輕人改變行為的經(jīng)驗(yàn)，也同樣可以用于對抗新冠肺炎疫情。首先，你需要了解你面臨的風(fēng)險和你的伴侶，并做好必要的防護(hù)措施。很多年輕人錯誤地認(rèn)為即使自己被感染了，也不會很嚴(yán)重。而這種想法不僅不現(xiàn)實(shí)，而且就算是無癥狀感染者也可能在后續(xù)面臨嚴(yán)重、持久的身體損傷。不過越多人（尤其是年輕人）了解這種風(fēng)險，他們就越有可能采取必要的措施來保護(hù)自己和他人。這正是我們在艾滋病流行中發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象。

5.資助病毒學(xué)研究

　　當(dāng)我詢問專家們是否知道新冠病毒或者其他任意一種冠狀病毒在分子生物學(xué)上的細(xì)節(jié)時，沒有人能給出足夠詳細(xì)的答案。這是因?yàn)樵诘谝徊⊿ARS疫情過去后的2006年，政府和工業(yè)界就終止了資助冠狀病毒研究；幾年之后的中東呼吸綜合征（MERS）又重復(fù)了這個故事。各個國家和地區(qū)的基金委員會，都低估了冠狀病毒的威力。盡管那些參與過抗擊SARS和MERS疫情的人不斷發(fā)出清晰、嚴(yán)厲的警告，但冠狀病毒研究的資金投入還是枯竭了。一些具有治療潛力的SARS或MERS特效藥，本可以幫助抵御新冠肺炎疫情，但因?yàn)槿狈Y金均未能完成。

　　截至10月中旬，新冠肺炎疫情已導(dǎo)致全球超過3800萬人感染，109萬人死亡。我們有充足的動機(jī)去增加這個領(lǐng)域的研究資金。為了加快疫苗和藥物的研發(fā)，美國已經(jīng)在春季開放了項(xiàng)目資助渠道。但這就足夠了嗎？我們從艾滋病流行中認(rèn)識到，在危機(jī)來臨時，具有完備的研究體系是多么重要。

　　20世紀(jì)50至70年代的癌癥研究，為艾滋病研究打下了堅實(shí)的基礎(chǔ)。當(dāng)時的美國政府響應(yīng)民眾的擔(dān)憂，在數(shù)十年中迅速提高了癌癥研究的資助經(jīng)費(fèi)。在1971年美國國會同意實(shí)施尼克松總統(tǒng)簽署的國家癌癥法案后，這些資助更是到達(dá)頂峰。當(dāng)時政府承諾給予癌癥研究16億美元的經(jīng)費(fèi)，這相當(dāng)于今天的100億美元。雖然很少有人了解這些資金的回報，但正是這些投入幫助構(gòu)建了強(qiáng)大的科學(xué)認(rèn)知與技術(shù)體系，使我們能在20世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)、了解HIV。

　　20世紀(jì)80年代，里根政府不想討論或投入一些公共資金來資助艾滋病研究。直到1987年，里根總統(tǒng)才第一次發(fā)表了關(guān)于艾滋病的演講。在他第一屆總統(tǒng)任期內(nèi)，政府幾乎沒有資助艾滋病研究。幾乎沒有科學(xué)家愿意犧牲自己的職業(yè)生涯，來研究艾滋病的分子生物學(xué)機(jī)制。但是，當(dāng)演員羅克·赫德森患有艾滋病的消息傳出后，在參議院的共和黨議員特德·史蒂文斯、民主黨議員特德·肯尼迪、演員伊麗莎白·泰勒還有包括我在內(nèi)的一批人的共同努力下，艾滋病研究的財政預(yù)算在1986年增加到了3.2億美元。隨著資金的涌入，一些杰出的科學(xué)家也開始參與艾滋病研究。安東尼·福奇（Anthony Fauci）和我?guī)椭鷺?gòu)思出了第一個由國會資助的艾滋病研究項(xiàng)目，他為防控和治療艾滋病付出了巨大的努力。如今，他也在為抗擊美國的新冠肺炎疫情而努力。

　　從發(fā)現(xiàn)HIV至今已過去了36年，我們對抗病毒和研發(fā)藥物的技術(shù)也獲得了極大的提升。因此，我相信最遲明年就能研發(fā)出有效治療新冠肺炎的抗病毒藥物。在20世紀(jì)八九十年代，我們通常需要花費(fèi)5到10年才能完成的事情，如今只用5到10個月。我們可以快速鑒定并合成化合物，以預(yù)測哪種藥物更有效；也可以通過冷凍電鏡技術(shù)在幾周內(nèi)解析病毒結(jié)構(gòu)，模擬各個分子間的相互作用，這在過去通常需要幾年時間。這些經(jīng)歷給我們的教訓(xùn)是，永遠(yuǎn)不要放下警惕，停止對于抗病毒研究的資助。

　　如果不是在早期與病毒的抗?fàn)幹?，我們掌握了分子生物學(xué)知識，這次我們或?qū)⒑茈y戰(zhàn)勝新冠肺炎。而在這次疫情中學(xué)會的知識也將幫助我們戰(zhàn)勝下一次大流行病，但前提是必須持續(xù)維持穩(wěn)定的研究經(jīng)費(fèi)。

6.科研開始的地方

　　2019年11月，我作為中美健康峰會的主席，在中國武漢待了幾天。當(dāng)時，我們團(tuán)隊(duì)最大的一個擔(dān)憂是，即將到來的中美貿(mào)易戰(zhàn)是否會限制兩國的科研成果共享。除此之外，我們在這座美麗的城市的時光都很愉快。

　　幾個月后，我聽另一位同事描述中國的新冠肺炎疫情防疫措施是多么積極，他剛結(jié)束14天的酒店隔離。他說在他從德國法蘭克福到上海的航班上，坐在他后面的一位乘客被檢測為新冠陽性。行跡追蹤人員在幾天后便找到我的這位同事，并且對他進(jìn)行隔離觀察。從那時起，他能接觸到的人就只有每天為他清理房間和送餐的工作人員。

　　我們才剛開始意識到新冠肺炎疫情可能會帶來的長期代價。它是一種全新的病毒，所以可能需要數(shù)年的時間，我們才能對它有更清晰的認(rèn)識。對于冠狀病毒，我們在分子生物學(xué)上的理解還比較膚淺。我們的子孫會如何評價現(xiàn)在科學(xué)家和整個社會取得的成功，以及在對抗這場百年一遇的大流行病中的挫折呢？

　　科學(xué)已經(jīng)跳入了黑暗之中，這里是人類知識的邊界。這也是我們的科研開始的地方，就像潛入到洞穴中，拼命地鑿開周圍堅硬的石壁。我們永遠(yuǎn)不知道會在石壁的另一邊發(fā)現(xiàn)什么。有些人用一生的時間，鑿出的可能只是一堆無用的碎石塊。我們可能進(jìn)入了一場曠日持久的斗爭，或者不久后就能幸運(yùn)地研發(fā)出有效的療法或者疫苗。好在我們之前也有過類似的、面對一種全新未知病毒的經(jīng)歷，我們可以借鑒過去學(xué)到的防控經(jīng)驗(yàn)。這既不是第一次全球大流行病，也不會是最后一次。

　　（作者：威廉·A.哈茲爾廷（William A.Haseltine），曾是哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授，并為該校建立了癌癥和艾滋病研究部門。他同時也是艾社康健康咨詢國際【ACCESS Health International】的主席。翻譯?晏傳哲 圖文由《環(huán)球科學(xué)》雜志社供稿）