原創(chuàng) Catherine Offord 科學(xué)藝術(shù)研究中心

一名16歲女孩從橋上縱身一躍，那是20世紀(jì)80年代，比利時(shí)根特大學(xué)醫(yī)院物理康復(fù)科的精神科實(shí)習(xí)醫(yī)生Kees van Heeringen目睹了這一幕發(fā)生。因?yàn)樘鴤愣ルp腿的Valerie已經(jīng)在醫(yī)院里呆了幾個(gè)月，van Heeringen隨后還了解到，她和周?chē)说年P(guān)系非常緊張，以及抑郁癥狀一直在不斷累積。

他后來(lái)在2018年出版的《自殺行為的神經(jīng)科學(xué)》（The Neuroscience of Suicidal Behavior）一書(shū)中描述了這一經(jīng)歷，Valerie的故事給van Heeringen留下無(wú)法磨滅的印象。為什么有人會(huì)做“如此可怕的事情”，這是他開(kāi)始研究自殺行為的第一個(gè)刺激因素。

1996年，van Heeringen成立了根特大學(xué)自殺研究組，并一直擔(dān)任該機(jī)構(gòu)的主管，推動(dòng)對(duì)自殺的科學(xué)研究。許多答案仍然像那天在康復(fù)病房里一樣難以捉摸。自殺現(xiàn)在是全球年輕人死亡的第二大原因，僅次于交通事故。世衛(wèi)組織最近估計(jì)，在世界范圍內(nèi)，每40秒就有一個(gè)人結(jié)束自己的生命。

自殺既復(fù)雜又悲慘。從自殺的想法、自殺的嘗試到自殺的完成來(lái)區(qū)分，自殺行為可以分為各種，所有這些都可能與不同程度的暴力或意圖有關(guān)。這些行為本身在性別、種族和其他人口統(tǒng)計(jì)學(xué)類別中的發(fā)生率都不同，并且?guī)缀蹩偸前l(fā)生在有著抑郁或其他情緒障礙的背景下——抑郁者居多，只有一小部分有情緒障礙的人會(huì)自殺。

沒(méi)有哪個(gè)科學(xué)研究領(lǐng)域能夠單獨(dú)解決像自殺這樣復(fù)雜的現(xiàn)象。但van Heeringen和許多其他科學(xué)家希望，通過(guò)深入研究神經(jīng)生物學(xué)的過(guò)程來(lái)找到問(wèn)題的答案。這項(xiàng)工作正在為一些觀點(diǎn)提供支持，即自殺與特定的生物化學(xué)變化聯(lián)系在一起，并且也許可以和精神健康方面的紊亂同時(shí)進(jìn)行測(cè)量和定位。

Valerie死亡事件的描述，與其他許多試圖結(jié)束生命的人的故事有著相同的元素。她表現(xiàn)出了抑郁和社會(huì)壓力的跡象。而且，正如van Heeringen后來(lái)所發(fā)現(xiàn)的那樣，她有自殺家族史，這是自殺行為的已知危險(xiǎn)因素，與任何精神疾病無(wú)關(guān)。

科學(xué)家們現(xiàn)在用壓力素質(zhì)模型來(lái)考慮自殺風(fēng)險(xiǎn)，這個(gè)模型將自殺視為一種既有所謂誘發(fā)因素（如壓力升高或情緒障礙）、又有易感因素（即素質(zhì)，如家族史、特定基因變異，或早期生活中的虐待、忽視等逆境）的產(chǎn)物， “自殺不僅僅是……深度抑郁引起的?！备鐐惐葋喆髮W(xué)的John Mann解釋道。他是一位精神病專家和翻譯神經(jīng)學(xué)家，與哥倫比亞大學(xué)的神經(jīng)生物學(xué)家Victoria Arango一起助力開(kāi)發(fā)了一個(gè)概念框架。
這一框架有助于集中研究調(diào)節(jié)大腦對(duì)壓力反應(yīng)的生化途徑，以及那些有自殺傾向的人如何改變這些途徑。大腦有多種應(yīng)激反應(yīng)，但與自殺有關(guān)的反應(yīng)中，研究得最充分的是下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸，它控制著應(yīng)激激素皮質(zhì)醇的釋放。

圖片來(lái)自mplsimc.com

關(guān)于HPA軸與自殺之間聯(lián)系，有一些早期線索：在自殺身亡者大腦樣本中，高濃度的促腎上腺皮質(zhì)激素（會(huì)引發(fā)皮質(zhì)醇的產(chǎn)生）釋放比其他方式死亡的人的大腦樣本中要多。另有其他研究表明，自殺身亡者腎上腺部位會(huì)增大。然而，這類研究并沒(méi)有試圖確定觀察到的影響是專門(mén)針對(duì)自殺的，還是更普遍的情緒障礙。

最近，關(guān)于HPA軸在自殺中起到中心作用的觀點(diǎn)，得到了麥吉爾大學(xué)精神科醫(yī)生Gustavo Turecki和其他人的支持，他們的工作揭示出即使在精神疾病得到控制的情況下，早期生活中的逆境也是自殺最大危險(xiǎn)因素之一，可能會(huì)對(duì)HPA軸的功能產(chǎn)生長(zhǎng)久影響。2000年代中期，Turecki與麥吉爾大學(xué)的遺傳學(xué)家Moshe Szyf合作發(fā)現(xiàn)，被母親忽視的老鼠發(fā)生了海馬體表觀基因組的變化，以及HPA對(duì)壓力的反應(yīng)異常。海馬體是涉及壓力、學(xué)習(xí)和記憶的大腦區(qū)域。在自殺身亡和有兒童虐待史的人的海馬體中，他們發(fā)現(xiàn)了NR3C1基因甲基化和表達(dá)減少的證據(jù)。NR3C1是一種糖皮質(zhì)激素受體，有助于抑制皮質(zhì)醇信號(hào)傳導(dǎo)。

此后的研究就開(kāi)始將自殺行為與其他HPA相關(guān)基因的甲基化異常聯(lián)系了起來(lái)。2018年對(duì)近90名自殺未遂者進(jìn)行的一項(xiàng)評(píng)估發(fā)現(xiàn)，其中一些人血液樣本中CRH基因甲基化程度降低，特別是在那些自殺嘗試顯得更為暴力或更可能致死的人身上。還有幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組以及未自殺的抑郁癥患者、精神分裂癥患者或其他精神疾病患者相比，自殺身亡者體內(nèi)SKA2基因甲基化水平過(guò)高，表達(dá)水平降低。SKA2編碼一種與NR3C1相互作用的蛋白。

HPA軸與自殺行為之間的關(guān)系是復(fù)雜的。例如，雖然一些研究暗示自殺死亡者的HPA軸對(duì)壓力反應(yīng)過(guò)度，但其他研究表明，企圖自殺的人的皮質(zhì)醇基線水平較低，HPA對(duì)壓力的反應(yīng)也減弱。“這是一個(gè)令人困惑的文獻(xiàn)，”匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院的精神病遺傳流行病學(xué)家Nadine Melhem認(rèn)為，這種不一致的部分原因可能來(lái)自于小樣本研究和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的變數(shù)。

但這些變數(shù)也可能來(lái)自不同人群自殺行為驅(qū)動(dòng)因素的差異。Mann的研究小組去年報(bào)告說(shuō)，在35名自殺未遂者中，只有那些在人格測(cè)驗(yàn)中沖動(dòng)攻擊性得分高的人身上，皮質(zhì)醇對(duì)壓力的反應(yīng)才顯著升高。幾年前的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在40歲以下人群的研究中，皮質(zhì)醇水平與自殺未遂風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，但在老年人的研究中卻呈負(fù)相關(guān)。Melhem說(shuō)，她和同事們正著手建立縱向數(shù)據(jù)集來(lái)解決這其中的分歧。

Mann第一次對(duì)自殺的神經(jīng)生物學(xué)產(chǎn)生興趣，是因?yàn)樗谘芯看竽X化學(xué)。20世紀(jì)八九十年代，他和其他人在自殺死亡者的大腦中，發(fā)現(xiàn)了5-羥色胺信號(hào)以及這種神經(jīng)遞質(zhì)的主要代謝物5-羥基吲哚乙酸的缺失。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于認(rèn)識(shí)到自殺可能存在生化變化至關(guān)重要。從那時(shí)起，5-羥色胺能系統(tǒng)就成了尋找自殺線索的幾種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)之一。

與HPA軸一樣，5-羥色胺信號(hào)似乎受到早期生活逆境的調(diào)節(jié)。例如， 編碼5-羥色胺受體的HTR2A基因，其甲基化在遭受早期生活逆境的兒童身上會(huì)發(fā)生改變，盡管還不清楚這些甲基化變化如何影響HTR2A的表達(dá)。2016年，英國(guó)一項(xiàng)針對(duì)雙胞胎的研究顯示，與未受欺負(fù)的兒童相比，受到欺負(fù)的兒童在SERT處甲基化過(guò)度，這種基因編碼的蛋白質(zhì)有助于將5-羥色胺從突觸傳回到突觸前神經(jīng)元。受欺負(fù)兒童對(duì)壓力的皮質(zhì)醇反應(yīng)也較為遲鈍，這暗示了5-羥色胺能系統(tǒng)和HPA功能之間的聯(lián)系。

? LISA CLARK

這些生理變化如何影響自殺行為還有待觀察，但像Mann這樣的研究者正在努力解開(kāi)一些細(xì)節(jié)。有點(diǎn)反直覺(jué)的是，高水平5-羥色胺受體有可能導(dǎo)致5-羥色胺信號(hào)的缺失。這是因?yàn)槭荏w是神經(jīng)反饋的一部分，它抑制了5-羥色胺進(jìn)一步釋放到突觸中。因此，對(duì)于有自殺傾向的人來(lái)說(shuō)，似乎“問(wèn)題不在于制造5-羥色胺的能力，而在于使用5-羥色胺的能力?！盡ann說(shuō)道。這種作用也有助于解釋為什么選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）比其他一些抗抑郁藥在抑制自殺想法和行為方面做得更好，SSRIs減少了5-羥色胺受體的數(shù)量和反應(yīng)性，從而沉默掉抑制5-羥色胺的負(fù)反饋回路。

除了5-羥色胺之外，包括谷氨酸、γ-氨基丁酸和多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)也在自殺行為的背景下進(jìn)行了研究。最近的研究發(fā)現(xiàn)，與谷氨酸受體相互作用的氯胺酮和乙氯胺酮可降低臨床抑郁癥患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)。然而，有關(guān)這些神經(jīng)遞質(zhì)的文獻(xiàn)相當(dāng)不一致，這促使研究人員繼續(xù)尋找新的機(jī)制來(lái)解釋自殺行為。

幾年前，丹麥的研究人員報(bào)道了自殺和傳染病之間的聯(lián)系。研究小組分析了超過(guò)700萬(wàn)人長(zhǎng)達(dá)30年的健康記錄，發(fā)現(xiàn)感染住院與自殺相關(guān)聯(lián)的概率高出40%。在醫(yī)院呆三個(gè)月以上與自殺率增加了一倍多有關(guān)。雖然這樣的觀察數(shù)據(jù)不能證明病因，但研究小組計(jì)算出，因感染住院而自殺的人數(shù)占據(jù)了丹麥總的自殺人數(shù)的10%。

對(duì)于這一發(fā)現(xiàn)有許多可能解釋，其中一個(gè)是用抗生素或其他醫(yī)院藥物治療感染會(huì)影響心理健康。但van Heeringen和其他人指出，這項(xiàng)研究與另一個(gè)關(guān)于自殺行為的假設(shè)有關(guān)，一個(gè)與炎癥有關(guān)的假說(shuō)。

曾有報(bào)道揭示，自殺風(fēng)險(xiǎn)升高會(huì)發(fā)生在自身免疫性疾病患者和創(chuàng)傷性腦損傷患者身上，這些病和感染一樣，通常涉及炎癥。進(jìn)一步的線索來(lái)自于對(duì)弓形蟲(chóng)的流行病學(xué)研究，弓形蟲(chóng)是一種寄生蟲(chóng)，可引發(fā)人體慢性、低水平的神經(jīng)炎癥。2018年對(duì)韓國(guó)近300人進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，14%的自殺未遂者瘧原蟲(chóng)檢測(cè)呈陽(yáng)性，而健康對(duì)照組中只有6%。在幾個(gè)美國(guó)人群樣本中也找到過(guò)同樣的相關(guān)性。總之，這些發(fā)現(xiàn)描繪了一個(gè)令人信服的畫(huà)面，神經(jīng)炎癥“是故事的一部分”。

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雖然抑郁癥并不被認(rèn)為是一種炎癥性疾病，但在患有抑郁癥的人的大腦中，神經(jīng)炎癥的跡象屢屢被記錄在案，而且許多抗炎藥顯示出抗抑郁的作用。Melhem補(bǔ)充說(shuō)，小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要免疫細(xì)胞和炎癥介質(zhì)，在自殺身亡者大腦中往往表現(xiàn)出增強(qiáng)的活性，而且一些研究已經(jīng)確定了在自殺成功或未遂的人身上，諸如白細(xì)胞介素-2、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8等炎癥細(xì)胞因子的濃度會(huì)升高。

神經(jīng)炎癥究竟如何影響自殺行為的機(jī)制尚不清楚，最近一些流行病學(xué)研究也對(duì)這種關(guān)聯(lián)是否獨(dú)立于抑郁癥而存在提出了疑問(wèn)。研究人員正在探索的一個(gè)方向是神經(jīng)炎癥與5-羥色胺能系統(tǒng)的相互作用。在一個(gè)被認(rèn)為是由小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的過(guò)程中，神經(jīng)炎癥觸發(fā)了5-羥色胺分子前體色氨酸的代謝轉(zhuǎn)移，從而轉(zhuǎn)向有可能降低5-羥色胺分子信號(hào)的化學(xué)途徑，并引發(fā)了腦內(nèi)其他與自殺有關(guān)的變化。

圖片來(lái)自milkcoree.com

精神病醫(yī)生David Brent職業(yè)生涯中一個(gè)決定性時(shí)刻，發(fā)生在大約40年前的駐院期間。Brent被分配到匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心兒童醫(yī)院，處理因故意藥物過(guò)量而入院的年輕人。他必須確定誰(shuí)應(yīng)該被送到精神病院，誰(shuí)可以安全回家。他發(fā)現(xiàn)自己很難做到這點(diǎn)，當(dāng)他更多去了解其他臨床醫(yī)生是如何做決定時(shí)，“我意識(shí)到自己身處一群棒棒的同伙之中，沒(méi)人真正知道他們?cè)谧鍪裁??！?/p>

對(duì)于任何試圖自殺者提供護(hù)理的人來(lái)說(shuō)，這也是一個(gè)兩難選擇。今天的臨床醫(yī)生們常常依賴于讓病人報(bào)告他們的意圖，以便決定適當(dāng)干預(yù)措施。但這種方法有局限性。2019年一項(xiàng)針對(duì)自殺意念的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，約60%的自殺身亡者在臨終前幾周或幾個(gè)月被詢問(wèn)時(shí)，都否認(rèn)過(guò)自殺念頭。

這個(gè)問(wèn)題導(dǎo)致研究者們不得不從生物標(biāo)志物角度來(lái)預(yù)測(cè)自殺行為。鑒于HPA軸與自殺密切相關(guān)，長(zhǎng)期以來(lái)它一直是這項(xiàng)研究的重點(diǎn)，而且有證據(jù)表明血液或唾液中皮質(zhì)醇水平異常高于或低于正常水平，都有可能成為生物標(biāo)志物。2018年，Melhem、Brent及其同事發(fā)表了一項(xiàng)針對(duì)青少年的長(zhǎng)期研究，結(jié)果表明，一個(gè)人的皮質(zhì)醇基線水平可以用作預(yù)測(cè)，如果在接下去幾年內(nèi)，皮質(zhì)醇水平升得越高，其自殺企圖就越強(qiáng)。
皮質(zhì)醇測(cè)試可以用來(lái)加強(qiáng)其他自殺企圖測(cè)量的有效性，如關(guān)于社會(huì)和學(xué)業(yè)壓力的問(wèn)卷調(diào)查。最近一項(xiàng)分析表明，雖然調(diào)查數(shù)據(jù)可以很好地預(yù)測(cè)220名有心理健康問(wèn)題的少女中誰(shuí)會(huì)在未來(lái)幾個(gè)月出現(xiàn)自殺意念，但卻不太能預(yù)測(cè)出誰(shuí)會(huì)嘗試自殺。但如果把注意力放在實(shí)驗(yàn)室測(cè)試中皮質(zhì)醇反應(yīng)遲鈍的女孩身上時(shí)，預(yù)測(cè)結(jié)果就要好得多。

除了壓力反應(yīng)外，其他研究小組還試圖識(shí)別與神經(jīng)傳遞有關(guān)的生物標(biāo)記物。幾年前，Mann小組利用正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù)，評(píng)估了100名抑郁癥患者中腦中的5-羥色胺受體水平，發(fā)現(xiàn)水平較高就預(yù)示著未來(lái)兩年內(nèi)更大的自殺意念和更致命的自殺行為。去年夏天，耶魯大學(xué)神經(jīng)心理學(xué)家Irina Esterlis領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組報(bào)告說(shuō)，用PET測(cè)量另一種谷氨酸受體mGluR5，發(fā)現(xiàn)其與創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者當(dāng)下的自殺意念有關(guān)，盡管該結(jié)果對(duì)重度抑郁障礙患者并不成立。

防自殺橘絲帶

對(duì)于這些生化特征在評(píng)估自殺風(fēng)險(xiǎn)方面的潛力，研究者們看法不一。在東田納西州立大學(xué)研究抑郁癥的藥理學(xué)家Greg Ordway說(shuō)，雖然生物學(xué)可以識(shí)別出有自殺傾向的人，但不太可能產(chǎn)生一個(gè)或幾個(gè)生物標(biāo)志物來(lái)可靠地揭示一個(gè)人是否即將結(jié)束生命?！白詺⑹菢O難預(yù)測(cè)的，”他說(shuō)，“人們總是在努力，像我這樣的人在尋找標(biāo)記。但實(shí)際上，我并不認(rèn)為我們可能會(huì)找到。”

一些最有前途的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具可能來(lái)自神經(jīng)科學(xué)的其他領(lǐng)域，這些領(lǐng)域測(cè)量大腦中更復(fù)雜的情緒信號(hào)，而非生化信號(hào)。2017年，David Brent和卡內(nèi)基梅隆大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家Marcel Just還有其他同事一起，利用功能性核磁共振成像技術(shù)，對(duì)34名正在思考“死亡”、“麻煩”和“無(wú)憂無(wú)慮”等字眼的被試進(jìn)行大腦成像，然后用機(jī)器學(xué)習(xí)算法來(lái)處理數(shù)據(jù)，研究小組在報(bào)告中稱可以區(qū)分出那些有過(guò)自殺意念的人，準(zhǔn)確率為91%。而在這些人中，他們以94%的準(zhǔn)確率確認(rèn)了那些曾經(jīng)嘗試自殺的人。

2019年，Melhem和同事發(fā)表了一個(gè)模型，根據(jù)一個(gè)人抑郁癥狀的嚴(yán)重程度和可變性等因素來(lái)預(yù)測(cè)自殺企圖。她希望在未來(lái)幾年里，能夠?qū)⒁子谑占呐R床數(shù)據(jù)與腦掃描或其他診斷測(cè)試中的生物信息相結(jié)合，應(yīng)該會(huì)導(dǎo)致更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)。

尋找這樣的測(cè)試對(duì)預(yù)防自殺有著重要的影響，在意義上甚至超越了它們用來(lái)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)的潛力。Melhem說(shuō)：“當(dāng)我們就像其他醫(yī)學(xué)領(lǐng)域一樣引入生物標(biāo)記物時(shí)，那么患者的恥辱感就會(huì)減少?！碑?dāng)病人聽(tīng)到科研人員正在研究自殺的生物學(xué)基礎(chǔ)時(shí)，他們常常感到驚訝，“因?yàn)樗麄円恢闭J(rèn)為這是自己性格中的一個(gè)行為缺陷，并對(duì)此感到內(nèi)疚。這是我們想要破除的那部分恥辱。”

原文鏈接：

https://www.the-scientist.com/features/what-neurobiology-can-tell-us-about-suicide-66922

略有改動(dòng)

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