科普：讓構(gòu)建分子發(fā)生革命性變化的巧妙工具 

新華社北京10月6日電（記者張瑩）從太陽能電池到輕便跑鞋，再到治療各種疾病的藥物，許多工業(yè)產(chǎn)品依賴于化學(xué)家合成的能力。然而要讓肉眼不可見的化學(xué)成分按人類所需的方式合成新分子并非易事。2021年諾貝爾化學(xué)獎得主本亞明·利斯特和戴維·麥克米倫的成就是，各自獨立開發(fā)出一種分子構(gòu)建工具——不對稱有機催化，它廣泛用于新藥開發(fā)，并使化學(xué)合成變得更“綠色”。

　　催化劑是化學(xué)合成的一個重要工具，它本身不參與化學(xué)反應(yīng)，但可以改變反應(yīng)速率，大幅提高合成效率。19世紀的化學(xué)家已發(fā)現(xiàn)催化現(xiàn)象。1835年，瑞典著名化學(xué)家貝爾塞柳斯（也譯作貝采里烏斯）首先指出，有一種新的“力量”可以“產(chǎn)生化學(xué)活動”，并列舉某些物質(zhì)的存在就可以驅(qū)動化學(xué)反應(yīng)，這種現(xiàn)象就是“催化”。

　　此后，催化劑的廣泛應(yīng)用帶來化學(xué)合成工業(yè)蓬勃發(fā)展。在催化劑的幫助下，人類可以很容易地獲得藥品、塑料、香水等生活所需品。據(jù)估計，目前全球約35%的國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）涉及化學(xué)催化。

　　然而直到2000年，廣泛使用的催化劑僅有金屬和酶兩大類。其中金屬催化劑很難用于大型工業(yè)生產(chǎn)，因為它們對氧氣和水敏感，而大型工業(yè)生產(chǎn)中難以創(chuàng)造無氧無水的環(huán)境。此外許多金屬催化劑是重金屬，對環(huán)境有害。

　　另一類催化劑酶是蛋白質(zhì)。生物體內(nèi)的酶數(shù)以千計，它們驅(qū)動生命所必需的反應(yīng)。許多酶還是不對稱催化“專家”，可合成手性分子。手性分子是指與其鏡像分子不能互相重合的、具有一定構(gòu)象的分子。同樣的化學(xué)組分可以生成互為鏡像的手性分子，其特性可能有很大差異。化學(xué)家通常只需要其中一種，尤其是生產(chǎn)藥品時，另一種手性分子可能作為雜質(zhì)混入，這就需要不對稱催化來控制反應(yīng)。

　　上世紀90年代，開發(fā)新型酶催化劑成為熱門領(lǐng)域，利斯特的工作就是從此開始的。在研究抗體酶時，利斯特開始“跳出盒子”思考酶究竟如何工作。酶一般是由數(shù)百個氨基酸組成的巨大分子，許多酶還含有可能具有催化作用的金屬組分，然而大量酶催化的反應(yīng)并不需要這些金屬組分參與，而是由酶分子中一個或幾個氨基酸驅(qū)動。他提出的問題是：氨基酸必須作為酶的一部分才能發(fā)揮催化作用嗎？一個單獨的氨基酸或類似的簡單分子，能做同樣的工作嗎？

　　利斯特測試了用脯氨酸催化羥醛反應(yīng)的效果。之前曾有研究人員測試過脯氨酸的催化效果，但研究沒有持續(xù)下去，所以利斯特起初沒有抱太大希望。然而出人意料的是，脯氨酸立即起作用了！利斯特不僅證明它是一種高效催化劑，而且還能驅(qū)動不對稱催化。在兩種可能的手性分子產(chǎn)物中，利用脯氨酸催化可以使其中一種占主導(dǎo)。

　　與金屬和酶相比，脯氨酸是一種簡單、便宜、環(huán)保的分子，因此成為化學(xué)家夢寐以求的催化工具。“這類催化劑的設(shè)計和篩選是我們未來的目標之一。”在2000年發(fā)表這項新成果時，利斯特將有機物驅(qū)動的不對稱催化描述為一個充滿潛力的新概念。

　　麥克米倫也在朝同樣的方向努力。他曾致力于利用金屬改善不對稱催化，然而因為金屬用于工業(yè)生產(chǎn)的局限性，最終轉(zhuǎn)向設(shè)計有機催化劑。有機物通常有一個穩(wěn)定的碳原子骨架，上面附著含有氧、氮、硫、磷等元素的化學(xué)基團。麥克米倫判斷，能形成亞胺離子的有機物具有催化能力，因為亞胺離子含有的氮原子對電子有較強的親和性。他據(jù)此選擇了幾種有機分子，并測試它們驅(qū)動狄爾斯-阿爾德反應(yīng)的能力。結(jié)果如他預(yù)料，一些有機分子不僅有效驅(qū)動反應(yīng)，在不對稱催化方面也很出色，在兩種可能的手性分子產(chǎn)物中，其中一種能占產(chǎn)物的90%以上。

　　麥克米倫意識到用有機小分子催化是一種可以推廣的方法，需要找一個術(shù)語來描述。2000年，他在這項成果的相關(guān)論文引言中說：“在此，我們介紹了一種‘有機催化’新策略，我們希望它能用于一系列不對稱轉(zhuǎn)化?！?/p>

　　2000年以來，有機催化劑的發(fā)展堪比“淘金熱”，而利斯特和麥克米倫保持領(lǐng)先地位。他們設(shè)計了大量廉價而穩(wěn)定的有機催化劑，可用于驅(qū)動各種不對稱催化反應(yīng)，還可以用于級聯(lián)反應(yīng)，使化工生產(chǎn)中的多個反應(yīng)步驟連續(xù)執(zhí)行，減少中間產(chǎn)物浪費，大幅提高反應(yīng)效率。

　　不對稱有機催化的發(fā)展對藥物合成產(chǎn)生重大影響。在不對稱催化廣泛應(yīng)用之前，許多合成藥物中包含兩種互為鏡像的手性分子，其中一種具有活性，而另一種是雜質(zhì)，有時會帶來不良反應(yīng)。一個災(zāi)難性的例子是，抗妊娠反應(yīng)藥物沙利度胺因混入手性分子雜質(zhì)，而在上世紀中葉造成數(shù)以千計人類胚胎發(fā)育畸形。而現(xiàn)在利用有機催化劑就可以簡單地獲取手性分子。制藥企業(yè)也利用有機催化劑簡化現(xiàn)有藥品生產(chǎn)流程，例如治療焦慮和抑郁的帕羅西汀和治療呼吸道感染的抗病毒藥物奧司他韋等。