“廣東科學家發(fā)現(xiàn)快速抗抑郁物質，為解開抑郁之謎、研究靶向藥物提供方向”

文章發(fā)表于《自然》醫(yī)學子刊，是世界上首次報道三磷酸腺苷的抗抑郁作用

一位患抑郁癥的病人正在進行音樂治療

　　長期以來，抑郁癥不僅“抑郁”了病人，也“抑郁”了醫(yī)生。這一疾病的發(fā)病機理至今還不清楚，治療對策也就一直無法直擊要害，發(fā)展停滯不前。

　　筆者日前從南方醫(yī)科大學獲悉，該校副校長高天明教授和朱心紅教授領銜的研究團隊為撥開抑郁癥迷霧帶來了一線曙光。他們在頂級科學雜志《自然》子刊《自然醫(yī)學》上發(fā)表文章“星形膠質細胞來源的三磷酸腺苷調節(jié)抑郁樣行為（Astrocyte-derived ATP modulates depressive-like behaviors）”稱，星形膠質細胞釋放的ATP（三磷酸腺苷）有著快速抗抑郁作用。

　　高天明團隊采用基因敲除、轉基因等技術手段，發(fā)現(xiàn)星形膠質細胞釋放ATP減少導致小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為，而外源性給予ATP或內源性激活星形膠質細胞促進ATP釋放，可在一周內快速逆轉動物的抑郁樣行為。由此證實，ATP的釋放或可為治療抑郁癥提供新的切入點，這也是世界上首次報道ATP的抗抑郁作用。

　　迷霧

　　抑郁癥病因與發(fā)病機制還不明確，只能被認為是生物、心理、社會因素相互作用的結果，治療也因此如隔靴搔癢

　　哪怕到今天，抑郁癥病因與發(fā)病機制也還不明確。而且，由于沒有找到明顯的體征和實驗室指標異常，抑郁癥只能被認為是生物、心理、社會因素相互作用的結果。

　　長期以來，科學家們致力于找出抑郁癥的病因，也因此得出了幾種假說。

　　比如，他們想到了遺傳因素。根據(jù)大樣本人群調查結果，與患抑郁癥者血緣關系愈近，患病概率越高。當然，這種說法與遺傳疾病的一般規(guī)律是相符的。

　　2011年，ScienceDaily網(wǎng)站就發(fā)出了相關研究的報道：德國的Kohli博士團隊發(fā)現(xiàn)一個名為SLC6A15的基因（編碼神經(jīng)細胞中用于轉運氨基酸的蛋白）與抑郁癥相關。他們發(fā)現(xiàn)攜帶風險基因變異的健康被試者，海馬區(qū)（與抑郁癥相關的腦區(qū)）中的SLC6A15在降低。研究者認為，低SLC6A15表達量不僅改變了關鍵腦區(qū)的神經(jīng)完整性，還改變了興奮的神經(jīng)傳遞。因為SLC6A15可由藥物調節(jié)，所以這一結果對抗抑郁藥物的研究或有很大的促進作用。

　　而更流行的假說還有生化因素說?？茖W家認為，抑郁癥的發(fā)生可能與大腦突觸間隙神經(jīng)遞質5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）的濃度下降有關。而這也成為當今通用的抗抑郁藥物作用機理。

　　不過有意思的是，當今抗抑郁藥物幾乎都是偶然發(fā)現(xiàn)的。第一個治療抑郁癥的藥物丙米嗪（Imipramine）是人們在微調一種治療精神分裂癥的藥物氯丙嗪（Chlorpromazine）的分子結構，希望能降低其副作用時碰巧發(fā)現(xiàn)的；而另一種抗抑郁藥——異煙酰異丙胼（Iproniazid）產(chǎn)生于二戰(zhàn)結束后科學家用德軍發(fā)明的一種火箭燃料來做實驗的過程中。但由于生化因素說依舊是未被證明的假說，這些偶然發(fā)現(xiàn)的藥物的真正作用機理還不十分清晰。

　　當然，最被人們熟知的應該是社會心理因素說。根據(jù)這種假說，各種重大生活事件突然發(fā)生，或長期持續(xù)存在會引起強烈或者（和）持久的不愉快的情感體驗，會導致抑郁癥的產(chǎn)生。

　　但假說始終是假說，抑郁癥的治療也因此如隔靴搔癢。目前對抑郁癥病人的治療方法主要包括心理治療和藥物治療。不過，盡管心理治療方法很多，包括人際方面、認知行為方面、家庭支持、音樂心理療法等，但這些療法效果與患者主觀心境有很大關系，治愈率難以保證。而藥物治療的特點是相對心理治療起效要快一些，療效比較確定，適合于中度、重度抑郁癥患者。

　　“如今一線的抗抑郁劑包括SSRI類藥物，如帕羅西汀、舍曲林、氟西汀、西酞普蘭、氟伏沙明等，俗稱五朵金花?！钡咛烀髡f：“這些臨床藥物存在兩個大的問題，一是起效太慢，一般都需要三四個星期；另外也并非100%起效，大概有30%—40%的患者即使吃藥也沒有效果?！?/span>

　　蹊徑

　　越來越多科學家發(fā)現(xiàn)，腦中90%的膠質細胞很可能有決定神經(jīng)元是否工作的“開關”作用，而星形膠質細胞上的ATP釋放則與抑郁癥相關

　　當前治療手段的不足，激勵著科學家不斷探索。當然，是從腦部著手。

　　幾十年來，科學家們普遍認為，傳遞神經(jīng)沖動的神經(jīng)元細胞是一切高級腦活動的基礎，自然也是抑郁癥的癥結所在。但事與愿違，科學家們進行了多年研究，但在神經(jīng)元與抑郁癥的關系這一領域，一直沒有明顯突破。

　　于是，他們開始另辟蹊徑，將目光對準了腦中另一種細胞——膠質細胞。在腦中，神經(jīng)元僅占10%，剩余90%的腦細胞被科學家們稱為膠質細胞。此前，它們一直被認為是腦中的填充材料，作用是為神經(jīng)元提供支撐而已。

　　但占90%的腦細胞真的只是“配角”嗎？

　　越來越多科學家發(fā)現(xiàn)，膠質細胞很可能具有調節(jié)神經(jīng)元功能的作用，是決定神經(jīng)元是否工作的“開關”。2006年，美國和阿根廷科學家對愛因斯坦大腦的研究還發(fā)現(xiàn)，除了腦細胞數(shù)量多于常人外，愛因斯坦（大腦）星形膠質細胞突起比較大，這些膠質細胞末端的神經(jīng)組織數(shù)量也較多。

　　高天明團隊的研究，就是從膠質細胞中的星形膠質細胞入手，探索它和抑郁癥的聯(lián)系。研究團隊選取了多種存在于腦內由星形膠質細胞釋放的化學物質，觀察它們在抑郁和健康小鼠腦中含量的差別。一試便發(fā)現(xiàn)，ATP這種科學家從來沒有想到與抑郁癥有關的物質，卻在動物實驗中，表現(xiàn)出明顯的抗抑郁作用。

　　ATP是何方神圣？原來，它不是什么奇特藥物，所有的細胞都能合成ATP，因為它的職責是為生物體的活動直接提供能量。如果把人體比作汽車，ATP就是汽油，人體的運動、呼吸、思維、新陳代謝等一切生命活動，都得依賴ATP直接供給能量。在腦內，它被釋放到細胞外還發(fā)揮著細胞間傳遞信息的作用。

　　講到這里，也許你和《自然》的編輯一樣，希望了解小鼠抑郁癥的實驗究竟是怎么做的。您可能會提第一個問題，怎樣才能讓小鼠抑郁？

　　高天明介紹，在實驗中，研究人員先讓實驗用小鼠每天被一種兇猛的小鼠攻擊十分鐘，其它時間則與兇鼠一起生活，中間僅隔一個透明有孔的玻璃板。結果，長期在強者的“淫威”下，實驗小鼠也慢慢產(chǎn)生了類似于人類社會挫敗感樣的抑郁癥狀。

　　怎么證明小鼠抑郁了？“比如，老鼠很喜歡喝糖水，也很喜歡梳理毛發(fā)，但經(jīng)過十天和兇鼠相處后，實驗老鼠喝的糖水比例從80%下降到40%，也不給自己梳理毛發(fā)了，身上臟得不得了。此外，抑郁的老鼠被扔進水里也變得聽天由命，不作掙扎。”高天明說，這類快感喪失和絕望行為是動物的抑郁指標，與抑郁癥病人失去生活中本應有興趣及對生活的絕望如出一轍。

　　研究病鼠的大腦，科學家發(fā)現(xiàn)，其星形膠質細胞中的ATP釋放量明顯減少，而為病鼠連續(xù)腹腔注射ATP一個星期，這種抑郁癥狀又消失了。為了進一步確認，研究團隊還使用了基因敲除的辦法，讓實驗小鼠腦內的星形膠質細胞無法釋放ATP，同樣證明了以上結論；反之，如果用轉基因的辦法特異地激活星形膠質細胞，使它多釋放ATP，原本病鼠的抑郁癥狀也不見了。

　　突破

　　研究找到了ATP這種可快速抗抑郁的物質，為解開抑郁之謎、研究靶向藥物提供了方向，突破了傳統(tǒng)治療的“單胺假說”模式

　　這一題為“星形膠質細胞來源的三磷酸腺苷調節(jié)抑郁樣行為（Astrocyte-derived ATP modulates depressive-like behaviors）”的研究，很快被科學界最高水平的雜志之一《自然》子刊《自然醫(yī)學》雜志相中。

　　作為迄今為止全世界第一個關于星形膠質細胞與情感調控關系的“在體研究”，高天明認為，相比起過去大量關于星形膠質細胞的“離體研究”，這個研究保持了星形膠質細胞在大腦中的原位，研究結果比離體實驗更為可信。

　　然而，許多科學家認為，研究更重要的意義是找到了ATP這種明確可以快速抗抑郁的物質，為解開抑郁之謎、研究靶向藥物提供方向。

　　我們知道，1965年Bunney第一個提出了有關抑郁癥的神經(jīng)化學理論的“單胺假說”。直到如今的第三代抗抑郁藥物，作用機理依然遵循這一假說，以提高細胞間隙的單胺類物質濃度的方法來治療抑郁癥。但這些藥物都有著起效慢、有效率不穩(wěn)定、副作用大等缺點。這一研究則突破了抗抑郁藥物遵循“單胺假說”的模式。

　　不過，ATP在小鼠身上抗抑郁的起效時間短、有效率高，若換成人類是否依然有效？下一步，高天明表示，將通過人腦標本庫“腦庫”檢測其中抑郁癥患者的大腦，獲得ATP影響抑郁癥理論在人體上作用的證據(jù)。“如果腦中ATP與抑郁癥的相關性得到證實，ATP水平便可以作為抑郁癥診斷的客觀標準，這比現(xiàn)今用是否產(chǎn)生情緒低落等主觀判斷的標準要嚴謹?shù)枚??！?/span>

　　而再下一步，則是研制治療抑郁的靶向藥物?！按饲?，我們發(fā)現(xiàn)腦前額葉皮層里一種稱為P2X2的受體，是ATP抗抑郁作用的受體，這為研究特異性藥物提供了重要線索。”高天明介紹，P2X2是一種能在接受ATP后調整細胞膜內外離子濃度的蛋白，這種蛋白的激活與抗抑郁樣行為有很大關系。若篩選到針對P2X2的激動劑，這也很可能是對抗抑郁癥的靶向藥物。

　　“靶向藥物只針對靶點起作用，不會影響其他細胞，從而能夠把藥物的副作用降到最小。如果能研制出針對P2X2受體的藥物，或許就可以使抑郁癥病人不再飽受藥物副作用之苦?！备咛烀髡f。

　　相關

　　學生、官員、白領均為抑郁癥易感群體

　　抑郁癥是一個全球性危機。

　　聯(lián)合國資料顯示，全球大約3.5億人患有抑郁癥，每年約有100萬人因此自殺。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，抑郁癥已成為世界第4大疾患，預測結果顯示，抑郁癥、癌癥及艾滋病將成為21世紀的三大健康殺手，學生、官員、白領、全職太太、老年人都是抑郁癥易感群體。

　　“據(jù)統(tǒng)計，現(xiàn)在抑郁癥的發(fā)病率達到12%—20%。當然程度不同，有的人很嚴重。還有統(tǒng)計顯示，國內學生跳樓輕生的，90%都患有抑郁癥。顯然，抑郁癥已成為社會公共問題而不僅僅是醫(yī)學問題了?！备咛烀髡f。

　　此外，抑郁癥還造成了沉重的社會負擔。2007年，美國加州伯克利大學衛(wèi)生經(jīng)濟學教授胡德偉聯(lián)合上海市精神衛(wèi)生中心測算，中國抑郁癥一年總損失達513.7億元，其中56.2億元為醫(yī)療費用，此外都是“間接成本”，包括患者因病失去工作或不得不調換工作帶來的損失。因抑郁癥自殺而過早死亡，帶來巨大經(jīng)濟損失。據(jù)專家測算，中國農(nóng)村因抑郁癥造成的間接經(jīng)濟損失為43.03億元，遠超城市的8.11億元。