醫(yī)護(hù)人員在一線工作。新華社發(fā)

醫(yī)護(hù)人員在工作。新華社發(fā)

口罩生產(chǎn)企業(yè)抓緊復(fù)工生產(chǎn)。新華社發(fā)

編者按

　　“戰(zhàn)疫”是一場(chǎng)人類與病毒的較量，也是一場(chǎng)科研與時(shí)間的賽跑。新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情發(fā)生以來，廣大科研工作者全力以赴進(jìn)行攻關(guān)，廣大醫(yī)務(wù)工作者科學(xué)用藥，挽救了更多的生命。截至3月4日，我國(guó)治愈人數(shù)已超過49000人。同時(shí)，民眾強(qiáng)烈期盼特效藥能夠早日問世。本期邀請(qǐng)全球健康藥物研發(fā)中心（GHDDI）主任、清華大學(xué)藥學(xué)院院長(zhǎng)丁勝詳解抗病毒藥物研發(fā)，闡釋新藥研發(fā)的理念、手段和規(guī)律。

　　新藥研發(fā)的背后有一套嚴(yán)謹(jǐn)?shù)倪壿嫼涂茖W(xué)機(jī)制作為支撐。全球健康藥物研發(fā)中心（GHDDI）于2016年成立于北京，是由比爾·蓋茨及梅琳達(dá)·蓋茨基金會(huì)、清華大學(xué)和北京市政府聯(lián)合發(fā)起成立的一個(gè)獨(dú)立運(yùn)營(yíng)、非營(yíng)利性質(zhì)的新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)。通過匯聚世界頂尖資源、發(fā)揮中國(guó)獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，建設(shè)世界領(lǐng)先的新藥研發(fā)與轉(zhuǎn)化創(chuàng)新平臺(tái)，致力于解決包括中國(guó)在內(nèi)的發(fā)展中國(guó)家面臨的重大疾病挑戰(zhàn)，今年也對(duì)我國(guó)抗病毒藥物研發(fā)作出了重要貢獻(xiàn)。如今，民眾強(qiáng)烈期盼特效藥能夠早日問世。那么，如何科學(xué)研發(fā)抗病毒新藥？

針對(duì)新冠病毒的藥物研發(fā)策略

　　新藥研發(fā)沒有捷徑，開發(fā)一種全新的藥物到最終獲批上市一般至少需要10年的研發(fā)周期和10億美元的投入。同時(shí)，新藥研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)高且失敗率高，是一條漫長(zhǎng)的荊棘之路。針對(duì)新型冠狀病毒的藥物研發(fā)（包括臨床試驗(yàn)）也是一套完整而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目蒲畜w系，背后有其自身特定的科學(xué)規(guī)律和嚴(yán)密邏輯作為支撐。

　　新型冠狀病毒肺炎疫情來勢(shì)兇猛，臨床上亟須做出快速響應(yīng)并找到有效的治療方案。與此同時(shí)，人類與病毒的抗?fàn)幐且粓?chǎng)持久戰(zhàn)，在針對(duì)新型冠狀病毒的藥物研發(fā)中，科研人員需同時(shí)做好短期和中長(zhǎng)期考慮。

　　短期研究重點(diǎn)：面對(duì)突發(fā)疫情，時(shí)間是關(guān)鍵。采用“老藥新用”的研發(fā)策略，即進(jìn)一步驗(yàn)證至少已經(jīng)完成臨床Ⅰ期的安全性有一定保證的藥物，可以節(jié)省臨床前和部分臨床研究時(shí)間，大大縮短藥物研發(fā)的時(shí)間成本，是針對(duì)突發(fā)性疾病、迅速緩解當(dāng)前疫情最有效的藥物研發(fā)手段。

　　中長(zhǎng)期研究重點(diǎn)：研發(fā)針對(duì)不同人群且對(duì)病毒具有良好活性和選擇性的創(chuàng)新療法，以及相應(yīng)的保護(hù)性治療措施是未來的防治關(guān)鍵。與此同時(shí)，還需盡量減少耐藥性的發(fā)生及其影響，以維護(hù)這些藥物的療效。

對(duì)抗新冠病毒，有哪些潛在療法

　　潛在的抗冠狀病毒療法可以分為兩類：一類直接針對(duì)新型冠狀病毒，另一類則以人體為導(dǎo)向。由于病毒必須進(jìn)入宿主細(xì)胞內(nèi)復(fù)制才能發(fā)揮功能，因而設(shè)計(jì)抗病毒藥物時(shí)，可分別針對(duì)病毒侵入宿主細(xì)胞并完成生命周期時(shí)病毒與細(xì)胞受體相互作用、基因復(fù)制、轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)譯等過程中的一系列靶點(diǎn)進(jìn)行研發(fā)。除了上述針對(duì)病毒進(jìn)行藥物研發(fā)之外，還可以以人體為導(dǎo)向，針對(duì)病毒引起的機(jī)體免疫反應(yīng)尋找治療藥物。在病毒感染的早期，可以通過干擾素或先天免疫受體的激活，適當(dāng)提高/激活人體自身的免疫來對(duì)抗病毒。針對(duì)重癥晚期/免疫過激患者，由于患者受到自身免疫系統(tǒng)的過激攻擊，則可以考慮使用免疫抑制的藥物或機(jī)制來調(diào)節(jié)。此外，還可以針對(duì)宿主和病原體相生相克的機(jī)制/靶點(diǎn)來治療。當(dāng)前，疾病的主要治療方式包括小分子靶向藥物、生物大分子藥物、基因治療、細(xì)胞治療、中藥治療以及醫(yī)療器械等，分別在新冠肺炎治療中的潛在應(yīng)用如下。

　　化學(xué)小分子靶向藥物：小分子靶向藥物是當(dāng)前有望用于治療新冠肺炎的藥物類型之一，現(xiàn)已有多個(gè)小分子藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，需進(jìn)一步驗(yàn)證其針對(duì)新冠病毒的有效性和安全性。

　　第一類：蛋白酶抑制劑

　　針對(duì)艾滋病毒研發(fā)的抗病毒藥物洛匹那韋/利托那韋片（Lopinavir/Ritonavir，商品名：克力芝）能夠有效抑制蛋白酶在病毒復(fù)制及病毒發(fā)揮功能過程中的重要作用，從而干擾病毒的裝配過程使之不具備傳染性，并最終阻止病毒感染。低劑量的利托那韋可以抑制肝臟對(duì)洛匹那韋的分解代謝，達(dá)到提高洛匹那韋的生物利用度的效果。因此，聯(lián)合使用兩種蛋白酶抑制劑可以有效提高抗病毒治療效果。艾滋病毒與新冠病毒的蛋白酶活性有相似之處，但是靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)存在差異。所以此藥物對(duì)新冠病毒是否真的有效還需通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床驗(yàn)證，必須謹(jǐn)慎使用。

　　第二類：RNA依賴性RNA聚合酶（RdRP）抑制劑

　　瑞德西韋（Remdesivir，GS-5734）是一款由吉利德公司開發(fā)的核苷類似物，是一種廣譜抗病毒藥物。該藥曾用于抗埃博拉病毒感染的臨床試驗(yàn)，但結(jié)果并不理想。瑞德西韋作用于RdRP，通過抑制病毒RNA復(fù)制達(dá)到抗病毒效果。既往研究證實(shí)瑞德西韋對(duì)SARS和MERS具有一定有效性，根據(jù)新冠病毒的催化位點(diǎn)結(jié)構(gòu)與SARS及MERS的催化位點(diǎn)結(jié)構(gòu)的相似性，可以推測(cè)此藥物針對(duì)新冠病毒的作用靶點(diǎn)可能也同樣有效。目前針對(duì)瑞德西韋的臨床Ⅲ期試驗(yàn)已經(jīng)啟動(dòng)，預(yù)計(jì)在今年四月底完成。

　　另外一種RdRP抑制劑法維拉韋（原名“法匹拉韋”，F(xiàn)avipiravir）是一類對(duì)流感重癥和耐藥患者具有很好治療效果的已上市的廣譜抗病毒藥物，同樣可以有效阻止宿主細(xì)胞內(nèi)病毒的復(fù)制，目前正在開展針對(duì)新冠病毒的臨床研究。

　　第三類：靶向宿主的抗病毒藥物

　　除以上兩種藥物以外，還有一類能夠通過靶向宿主調(diào)節(jié)新冠病毒與宿主之間相互作用并有效抑制病毒侵襲人體細(xì)胞的小分子藥物，也可能具有一定的治療潛力。其中包括已在臨床上用了70多年的抗瘧藥氯喹，用于自身免疫疾病治療的羥基氯喹，為流感病毒而開發(fā)的阿比多爾等。這類藥物針對(duì)的是病毒入侵人體細(xì)胞、細(xì)胞融合作用間的靶點(diǎn)，且安全性也有一定保障?；诋?dāng)前臨床治療的迫切需求，此類藥物已納入第六版診療方案。

　　生物大分子藥物：此類藥物專一性比較高，藥物在體內(nèi)的持續(xù)性、依從性強(qiáng)，但其生產(chǎn)成本高，且由于其只作用于細(xì)胞膜和膜外，無法進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，所以靶點(diǎn)存在局限性。目前在新冠病毒的研究中沒有找到相關(guān)的特異性抗體并進(jìn)行臨床試驗(yàn)。同時(shí)，通過從部分具有足夠濃度有效抗體的新冠肺炎康復(fù)者血漿中提取中和抗體，去除潛在有害成分后可以用于治療危重病人，但不大可能大規(guī)模推廣。

　　基因治療是一種近些年開發(fā)出來的疾病治療手段，通常是以轉(zhuǎn)基因的方式彌補(bǔ)缺失功能的基因或加強(qiáng)基因功能，現(xiàn)已發(fā)展了多種方式，比如精準(zhǔn)的基因編輯。不過目前還沒有針對(duì)新冠病毒的基因療法，這種方法一般是針對(duì)慢性的、長(zhǎng)期的病毒感染，例如對(duì)人體細(xì)胞進(jìn)行基因編輯，從而使病原體喪失對(duì)細(xì)胞的侵染能力，或通過RNA干擾抑制病毒基因表達(dá)等。

　　細(xì)胞治療也是近些年開發(fā)出來的疾病治療手段，其中一種細(xì)胞治療手段是補(bǔ)充、取代缺失的細(xì)胞，比如使用干細(xì)胞；另外一種是通過移植細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子對(duì)機(jī)體免疫進(jìn)行調(diào)節(jié)，這種方式不是對(duì)細(xì)胞進(jìn)行補(bǔ)充或者取代，隨后這種移植的細(xì)胞就會(huì)消失；還有就是移植的細(xì)胞可以靶向攻擊特異有害細(xì)胞，比如CAR-T細(xì)胞對(duì)癌癥細(xì)胞的特異性識(shí)別和清除。細(xì)胞治療在新冠肺炎的治療中是有研究的，比如用間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)。未來還可以考慮用特異性的干細(xì)胞進(jìn)行組織修復(fù)和再生；干細(xì)胞來源的類器官可以進(jìn)行疾病模型建立和藥物篩選等。

　　保護(hù)型“治療”方法：長(zhǎng)期來看，科研工作者需要思考的不僅僅是在感染后如何用藥物治愈病人，還需要研究如何預(yù)防人們被病毒感染。保護(hù)性治療就是指針對(duì)健康人群進(jìn)行藥物干預(yù)的方式，但其對(duì)于安全性的要求非常高。比如疫苗，就是一種常見的保護(hù)性治療手段。此外，還包括抗病毒藥物保護(hù)及免疫調(diào)節(jié)保護(hù)。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，疫苗的研發(fā)速度也越來越快，但研究的風(fēng)險(xiǎn)依然很大。即使在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)完成后，也曾經(jīng)出現(xiàn)過非但沒有對(duì)人群進(jìn)行保護(hù)，反而加重感染的情況。因此依然需要進(jìn)行嚴(yán)格的臨床安全性、有效性評(píng)估。在抗病毒藥物的安全性、有效性確定后，有選擇的對(duì)這些藥物進(jìn)行保護(hù)性臨床試驗(yàn)也具有意義。此外，還有可能會(huì)面臨著疫情結(jié)束后資金投入不足、大規(guī)模生產(chǎn)技術(shù)成本等問題，距離真正可以投入市場(chǎng)還要等待幾個(gè)月甚至幾年的時(shí)間。

　　醫(yī)療器械治療：除了藥物治療外，依靠醫(yī)療器械進(jìn)行的呼吸支持治療，如氧療、有創(chuàng)機(jī)械通氣、體外膜肺氧合（ECMO）、循環(huán)支持等治療方式在此次新型冠狀病毒肺炎的重癥和危重癥患者治療中也發(fā)揮了重要作用。

　　中藥治療：新冠肺炎屬于中醫(yī)“疫”病范疇，其研究思路和西藥不一樣，不是針對(duì)確定的靶點(diǎn)，而是通過系統(tǒng)性的方式治愈疾病。通過對(duì)病人觀察治療的深入，在總結(jié)分析全國(guó)各地中藥診療方案、梳理篩選各地治療經(jīng)驗(yàn)和有效方藥的基礎(chǔ)上，需通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)判斷其有效性和安全性。

如何指導(dǎo)臨床用藥救治生命

　　目前，還沒有出現(xiàn)官方認(rèn)可的針對(duì)新冠病毒的特效藥，大多數(shù)潛在治療方案仍處于臨床試驗(yàn)階段，其效果還有待進(jìn)一步觀察和驗(yàn)證。那么在特效藥出現(xiàn)之前，人們?cè)谂R床用藥上還可以做些什么？

　　對(duì)于藥物研發(fā)而言，臨床試驗(yàn)是一個(gè)必須經(jīng)歷的過程。對(duì)某種藥物的適應(yīng)證、安全性和有效性沒有經(jīng)過充分驗(yàn)證的情況下，大規(guī)模用藥的風(fēng)險(xiǎn)很大。

　　然而臨床試驗(yàn)也面臨著諸多挑戰(zhàn)。以“隨機(jī)、對(duì)照、雙盲”為特征的RCT（Randomized controlled trial）試驗(yàn)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)驗(yàn)證藥物療效的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但同時(shí)也面臨著時(shí)間、臨床設(shè)計(jì)的嚴(yán)謹(jǐn)性、對(duì)照選擇及隨機(jī)分組不合理、樣本量不足、變量控制不充分、臨床結(jié)局指標(biāo)不確定、倫理問題等諸多挑戰(zhàn)，從而有損臨床研究證據(jù)質(zhì)量，造成病例資源浪費(fèi)，甚至可能影響患者的治療。

　　在此情況下，采用真實(shí)世界數(shù)據(jù)（Real world evidence），通過回顧性的隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究，來更多地觀察病人表現(xiàn)，進(jìn)行初步判斷、數(shù)據(jù)整合，能夠與RCT試驗(yàn)進(jìn)行互補(bǔ)，初步判斷某種藥物是否可能有效，并幫助臨床試驗(yàn)的制定者改進(jìn)、優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)，增強(qiáng)臨床試驗(yàn)在真實(shí)世界的結(jié)果可外推性。

　　同時(shí)，臨床試驗(yàn)必須嚴(yán)格遵循既定的研究策略，規(guī)范、科學(xué)、有序地開展。但疫情迫切，在尚沒有通過臨床試驗(yàn)驗(yàn)證有特效藥的情況下，還可以采用“超標(biāo)簽使用（指已經(jīng)上市的藥物，在其已經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)證以外進(jìn)行使用）”和“同情用藥（指未上市的藥物，特殊情況下在一定范圍內(nèi)用于治療）”等解決方案，小范圍給藥治療，待有更多臨床證據(jù)表明某類藥物對(duì)新冠病毒治療的有效性和安全性之后，再討論擴(kuò)大規(guī)模的應(yīng)用。

　　藥物研發(fā)是一套完整而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目蒲畜w系，背后有其自身特定的科學(xué)規(guī)律和嚴(yán)密邏輯作為支撐。針對(duì)新冠病毒的藥物研發(fā)，短期內(nèi)可以聚焦“老藥新用”策略，同時(shí)搭配高效、合理、優(yōu)化設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)，輔以嚴(yán)謹(jǐn)?shù)钠渌盟幙剂?，加速?duì)病患的救治。此外，新疫情的暴發(fā)對(duì)整個(gè)國(guó)民經(jīng)濟(jì)造成的損失遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于開發(fā)很多個(gè)藥物的成本。所以針對(duì)這類公共衛(wèi)生和重大傳染性疾病，早期預(yù)備研發(fā)極為重要，且有賴于國(guó)家層面的中長(zhǎng)期戰(zhàn)略布局、統(tǒng)籌規(guī)劃、資源合理分配以及可持續(xù)性研究投入。

　　面對(duì)來勢(shì)洶洶的新冠肺炎疫情，GHDDI和清華大學(xué)藥學(xué)院攜手在第一時(shí)間正式向全社會(huì)研究機(jī)構(gòu)和科研人員開放了相關(guān)技術(shù)平臺(tái)和藥物研發(fā)資源以及其他新藥研發(fā)能力，旨在與社會(huì)各界共同加速針對(duì)新型冠狀病毒的藥物研發(fā)。1月底，針對(duì)新型冠狀病毒研究的一站式科研數(shù)據(jù)與信息共享平臺(tái)“Targeting 2019-nCoV”已正式上線，內(nèi)容涵蓋：新冠病毒全球研究進(jìn)展實(shí)時(shí)跟蹤，新冠病毒靶點(diǎn)分析、3D建模數(shù)據(jù)，以及冠狀病毒歷史藥物研發(fā)數(shù)據(jù)下載和藥物研發(fā)策略回顧等，相關(guān)領(lǐng)域的藥物研發(fā)人員、臨床工作者和社會(huì)公眾可以實(shí)時(shí)跟蹤和查詢相關(guān)訊息。期待在這些努力之下，我們能夠早日找到有效治療藥物，共克時(shí)艱。

    （作者：丁勝，系全球健康藥物研發(fā)中心主任、清華大學(xué)藥學(xué)院院長(zhǎng)）