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經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)記者 陳伊凡 劉可　2月9日，在medRxiv預(yù)印本網(wǎng)站上，鐘南山團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一篇基于1099例確診感染新型冠狀病毒患者的研究（未經(jīng)同行評(píng)議），這是迄今為止，樣本量最大的，針對(duì)感染新型冠狀病毒患者臨床特征的研究。 

該研究分析了至2020年1月29日，31個(gè)?。陛犑械?52家醫(yī)院中的1099例確診為新型冠狀病毒患者的數(shù)據(jù)。

患者的年齡中位數(shù)為47歲，其中41.90%為女性，年齡范圍從35-58歲。僅有1.18%的患者與野生動(dòng)物有過直接接觸，31.30%的患者曾到過武漢，71.80%的患者與來自武漢的人有過接觸。最常見的癥狀是發(fā)燒(87.9%)和咳嗽(67.7%)，其中少量癥狀表現(xiàn)為腹瀉。 

研究結(jié)論表明，在患者中，盡管腹瀉和嘔吐少見，但消化道內(nèi)仍可檢測(cè)到病毒；其次，雖然發(fā)熱率比SARS低從而加大篩查難度，但新型冠狀病毒的急性呼吸道疾病患者潛伏期中位數(shù)為3天（范圍為0-24天），致死率低于SARS-CoV和MERS-CoV；肺炎癥狀不是唯一的納入研究標(biāo)準(zhǔn)，研究發(fā)現(xiàn)主張將重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到疾病發(fā)展之前的較早階段識(shí)別和管理患者。此外，該研究增加了病毒人傳人的證據(jù)，并提出對(duì)病患早期隔離、早期診斷和早期管理的重要性。 

明確消化道內(nèi)可檢測(cè)出病毒

研究稱，根據(jù)最新先導(dǎo)實(shí)驗(yàn)，研究者在62個(gè)糞便樣本中檢測(cè)出有4個(gè)（6.5％）樣本新型冠狀病毒呈陽性，并且另一個(gè)獨(dú)立隊(duì)列中的四名直腸取樣檢測(cè)2019-nCoV呈陽性的患者，病毒是在胃腸道，唾液或尿液中被檢測(cè)到。研究表明，污染物（fomite）傳播可能在2019-nCoV的快速傳播中發(fā)揮了作用，因此，衛(wèi)生保護(hù)應(yīng)考慮通過胃腸道分泌物的傳播。通過整合系統(tǒng)保護(hù)措施遏制病毒在全球范圍的迅速蔓延。

肺炎并非判斷是否感染必要指標(biāo) 

論文指出，肺炎癥狀不是唯一的納入研究標(biāo)準(zhǔn)。 20.9％的患者在未出現(xiàn)或未發(fā)展出2019-nCoV感染的情況下被隔離。論文主張將重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到疾病發(fā)展之前的較早階段識(shí)別和管理患者。

發(fā)燒癥狀只出現(xiàn)在43.8％首次就診患者上，住院后發(fā)展為87.9％。無發(fā)燒癥狀的新型冠狀病毒感染患者的發(fā)病率，高于SARS-CoV（1％）和MERS-CoV感染（2％），如果監(jiān)視病例的定義主要集中在發(fā)燒檢測(cè)上，則可能會(huì)錯(cuò)過此類患者?？偟膩碚f，2019-nCoV通過人與人之間的傳播引發(fā)了疾病的快速傳播，潛伏期的中位數(shù)為3天，致死率相對(duì)較低。

以下為論文全文編譯： 

摘要

背景：2019年12月以來，由2019年新型冠狀病毒(2019- nCoV)引起的急性呼吸系統(tǒng)疾病(acute respiratory disease, ARD)在武漢市出現(xiàn)，并迅速在全國蔓延。我們?cè)噲D描述這些病例的臨床特征。 

方法：研究人員分析了至2020年1月29日，31個(gè)?。陛犑械?52家醫(yī)院中的1099例確診為新型冠狀病毒患者的數(shù)據(jù)。

結(jié)果：這1099例病例中，患者的年齡中位數(shù)為47歲，其中41.90%為女性。僅有1.18%的患者與野生動(dòng)物有過直接接觸，31.30%的患者曾到過武漢，71.80%的患者與來自武漢的人有過接觸。

最常見的癥狀是發(fā)燒(87.9%)和咳嗽(67.7%)，其中少量癥狀表現(xiàn)為腹瀉。潛伏期的中位數(shù)為3.0天(范圍為0至24.0天)。入院時(shí)，毛玻璃樣陰影是胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描的典型放射學(xué)表現(xiàn)(50.00%)。癥狀加逆轉(zhuǎn)錄酶聚合酶連鎖反應(yīng)而無放射學(xué)異常的表現(xiàn)在嚴(yán)重病例中的發(fā)生的數(shù)量，明顯多于不嚴(yán)重的病例(23.87%比5.20%)，病患中，淋巴細(xì)胞減少的患者占82.1%。

55位患者（5%）被收治入重癥監(jiān)護(hù)病房，15位患者（1.36%）死亡。

研究結(jié)論：2019年新型冠狀病毒疫情通過人際傳播迅速傳播。在一些2019-nCoV感染患者中存在正常的放射學(xué)表現(xiàn)。疾病的嚴(yán)重程度(包括氧飽和度、呼吸頻率、血液白細(xì)胞/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和胸部x線/CT表現(xiàn))預(yù)示著較差的臨床結(jié)果。

研究介紹：2019年12月初，中國湖北省武漢市首次發(fā)現(xiàn)不明原因肺炎病例。目前命名為2019年新型冠狀病毒(2019- NcoV)，與嚴(yán)重急性呼吸綜合癥冠狀病毒(SARS-CoV)相似。2019-nCoV是包膜RNA冠狀病毒的第七成員。越來越多的證據(jù)表明，在醫(yī)院和家庭環(huán)境中存在人際傳播。

世界衛(wèi)生組織最近宣布2019-nCoV為國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件。截至2020年2月5日，全球共有24554例實(shí)驗(yàn)室確診病例(即，美國，越南，德國)。截至2020年2月6日，中國實(shí)驗(yàn)室確診病例28018例，死亡病例563例。盡管在全球范圍內(nèi)迅速傳播，但2019-nCoV急性呼吸道疾病(ARD)的臨床特征仍不清楚。最近的兩項(xiàng)研究分別記錄了實(shí)驗(yàn)室確診的2019-nCoV ARD的41例和99例的臨床表現(xiàn)，其中部分2019-nCoV的急性呼吸道疾病嚴(yán)重程度與SARS-CoV相似。鑒于2019-nCoV的迅速傳播，迫切需要通過納入中國各地的病例更新分析，使樣本量大大增加。這不僅將更精確地確定確定的流行病學(xué)和臨床特征，而且還將揭示與死亡率相關(guān)的危險(xiǎn)因素。在此，通過收集1099例實(shí)驗(yàn)室確診病例的數(shù)據(jù)，我們?cè)噲D為中國大陸2019-nCoV ARD患者的流行病學(xué)和臨床特征提供最新的描述。

研究方法 

數(shù)據(jù)來源

我們對(duì)2019-nCoV ARD實(shí)驗(yàn)室確診病例的臨床特征進(jìn)行了回顧性研究。在排除與社區(qū)獲得性肺炎相關(guān)的常見細(xì)菌或病毒后，根據(jù)臨床表現(xiàn)和胸片學(xué)，最初的病例被診斷為“病因不明的肺炎”。疑似病例經(jīng)確認(rèn)有發(fā)熱或呼吸道癥狀、有武漢海鮮市場(chǎng)野生動(dòng)物接觸史，有2周內(nèi)與來自武漢的人接觸或旅行史。病例是根據(jù)世衛(wèi)組織臨時(shí)指南進(jìn)行診斷的。經(jīng)鼻咽拭子標(biāo)本，高通量測(cè)序或?qū)崟r(shí)逆轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)檢測(cè)，確診病例為2019-nCoV ARD陽性，只有實(shí)驗(yàn)室確診病例納入分析。潛伏期定義為從接觸傳播源到出現(xiàn)癥狀的時(shí)間，這項(xiàng)研究得到了國家衛(wèi)生委員會(huì)和每個(gè)參與站點(diǎn)的機(jī)構(gòu)委員會(huì)的批準(zhǔn)。鑒于迫切需要收集臨床數(shù)據(jù)，放棄了書面知情同意。

從電子病歷中提取流行病學(xué)特征(包括近期接觸史)、臨床癥狀和體征以及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。放射學(xué)評(píng)估包括胸部X光或計(jì)算機(jī)斷層掃描。實(shí)驗(yàn)室評(píng)估包括全血計(jì)數(shù)、血液化學(xué)、凝血試驗(yàn)、肝腎功能、電解質(zhì)、C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原、乳酸脫氫酶和肌酸激酶。

在國家衛(wèi)生健康委員會(huì)的協(xié)調(diào)下，所有的醫(yī)療記錄被復(fù)制并發(fā)送到廣州的數(shù)據(jù)處理中心。由經(jīng)驗(yàn)豐富的呼吸內(nèi)科醫(yī)生組成的小組對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行了回顧和提取。數(shù)據(jù)被輸入計(jì)算機(jī)化的數(shù)據(jù)庫并反復(fù)核對(duì)。如果核心數(shù)據(jù)丟失，立即向協(xié)調(diào)員提出澄清要求，協(xié)調(diào)員隨后聯(lián)系主治醫(yī)師。

主要的復(fù)合終點(diǎn)是進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)，機(jī)械通氣或死亡。次要終點(diǎn)包括死亡率，從癥狀發(fā)作到復(fù)合終點(diǎn)的時(shí)間及其每個(gè)組成部分。由于臨床觀察仍在進(jìn)行中，因此未將固定時(shí)間范圍(即28天內(nèi))應(yīng)用于這些終點(diǎn)。

實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)

在中國疾病預(yù)防控制中心、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院、武漢病毒學(xué)研究所的共同努力下，2019-nCoV的實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)工作順利完成。RT-PCR檢測(cè)按照世界衛(wèi)生組織制定的方案進(jìn)行。

結(jié)果

截至1月29日，所有1324名患者中，222人(16.8%)有疑似診斷，因此被排除在外。由于原報(bào)告不完整，3例患者的核心數(shù)據(jù)集(包括臨床結(jié)果和癥狀)缺乏，因此本報(bào)告描述了來自31個(gè)省(市)的552家醫(yī)院的1099例2019-nCoV ARD患者。

2.09%是醫(yī)療工作者，1.18%的患者有接觸野生動(dòng)物史，31.30%有近期到過武漢，71.80%有接觸過武漢人。483名患者是武漢居民，26.0%患者居住在武漢以外地區(qū)，近期沒有到過武漢，也沒有與來自武漢的人接觸。潛伏期中位數(shù)為3.0天。

調(diào)查的患者中，年齡中位數(shù)為47.0歲，范圍從35.0－58.0歲，女性患者為41.9%，2019-nCoV ARD的診斷跨越整個(gè)年齡譜。0.9%的患者年齡在15歲以下。發(fā)燒(87.9%)和咳嗽(67.7%)是最常見的癥狀，而腹瀉(3.7%)和嘔吐(5.0%)癥狀較為少見。25.2%的患者至少有一種潛在的疾病(即、高血壓、慢性阻塞性肺病)。入院時(shí)，分別將926例和173例患者分為非嚴(yán)重組和嚴(yán)重組。此外，與非嚴(yán)重病例相比，嚴(yán)重病例(38.2%比22.5%，P<0.001)更常見。兩組患者的暴露史無明顯差異(P>0.05)。

840名病人在入院時(shí)接受了胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描，其中76.4%表現(xiàn)為肺炎，最常見的模式是毛玻璃陰影(50.0%)和雙側(cè)斑片狀陰影(46.0%)。

入院時(shí)，82.1%的患者淋巴細(xì)胞減少，36.2%的患者血小板減少?？傮w上，33.7%的患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少。大多數(shù)患者C-反應(yīng)蛋白水平升高，但丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酸激酶和d -二聚體水平升高較少見。嚴(yán)重的病例有更明顯的實(shí)驗(yàn)室異常(即、白細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、血小板減少、c反應(yīng)蛋白水平升高。

治療和并發(fā)癥

在所研究的病患中，總體而言，分別有38.0%、6.1%、57.5%和35.8%的患者開始接受氧療、機(jī)械式呼吸輔助、靜脈注射抗生素和奧司他韋治療。所有這些治療方法在嚴(yán)重病例中均有顯著提高。

18.6%的患者使用了全身性皮質(zhì)類固醇，重癥組比非重癥組更多，這18.6%的患者中，重癥患者占44.5%。5例重癥患者采用體外膜氧合，非重癥患者未采用體外膜氧合(P<0.001)。住院期間最常見的并發(fā)癥是肺炎(79.1%)，其次是ARDS（急性呼吸窘迫綜合征）(3.37%)和休克(1.00%)。重度患者并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于非重度患者(94.8%比72.2%)。

臨床結(jié)果

進(jìn)入ICU重癥監(jiān)護(hù)病房、需要有創(chuàng)通氣和死亡的患者占5.00%、2.18%和1.36%。單變量競(jìng)爭風(fēng)險(xiǎn)模型的結(jié)果表明， 嚴(yán)重肺炎病例白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于4000 /mm3，胸部X光檢查間質(zhì)異常與復(fù)合終點(diǎn)相關(guān)。

討論

這項(xiàng)研究表明，在感染新型冠狀病毒的急性呼吸道疾病患者有發(fā)燒癥狀的患者為43.8％，但在住院后發(fā)生率為87.9％。嚴(yán)重肺炎發(fā)生率為15.7％。23.9％的初次就診時(shí)未發(fā)現(xiàn)放射學(xué)異常，在5.2％的嚴(yán)重者和非嚴(yán)重者中，腹瀉很少見。感染新型冠狀病毒的急性呼吸道疾病患者潛伏期的中位數(shù)為3天。新型冠狀病毒的致死率低于SARS-CoV和MERS-CoV。疾病嚴(yán)重程度是實(shí)驗(yàn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)復(fù)合終點(diǎn)。

我們的研究為人與人之間的傳播提供了進(jìn)一步的證據(jù)。 大約只有1％患者與野生動(dòng)植物直接接觸過，而四分之三以上的患者是武漢當(dāng)?shù)鼐用瘢蚺c武漢人接觸過。大多數(shù)病例是在2020年1月1日之后收錄的。

這些發(fā)現(xiàn)與最近的研究結(jié)果相呼應(yīng)，包括家庭聚居性疫情，傳播來自無癥狀患者和三階段暴發(fā)模式。 我們的研究不能排除“超級(jí)傳播者”的出現(xiàn)?；颊邼摲谔鞌?shù)的中位數(shù)3天比最近的研究中（425例患者的報(bào)告）的5.2天更短。我們的發(fā)現(xiàn)基于從更大樣本量的研究，可為密切接觸者的隔離時(shí)間做出建議。

重要的是，新型冠狀病毒的傳播途徑可能是病毒迅速傳播的原因。 SARS-CoV、MERS-CoV的常規(guī)傳播途徑以及高度傳播途徑致病性流感包括呼吸道飛沫和直接接觸。根據(jù)我們的最新先導(dǎo)實(shí)驗(yàn)在62個(gè)糞便樣本中有4個(gè)（6.5％）檢測(cè)出對(duì)新型冠狀病毒呈陽性，并且另一個(gè)獨(dú)立隊(duì)列中的四名直腸取樣檢測(cè)2019-nCoV呈陽性的患者，病毒是在胃腸道，唾液或尿液中被檢測(cè)到。在癥狀發(fā)作后出現(xiàn)嚴(yán)重消化性潰瘍的病例中，直接檢測(cè)到2019-nCoV是在食道糜爛和出血部位。

總體而言，污染物（fomite）傳播可能在2019-nCoV的快速傳播中發(fā)揮了作用，因此，衛(wèi)生保護(hù)應(yīng)考慮通過胃腸道分泌物的傳播。通過整合系統(tǒng)保護(hù)措施遏制病毒在全球范圍的迅速蔓延。

我們納入研究的2019-nCoV確診病例是經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)的無明顯影像學(xué)表現(xiàn)的癥狀病例。肺炎不是判斷是否確診的必要指標(biāo)。 20.9％的患者在未出現(xiàn)或未發(fā)展出2019-nCoV感染的情況下被隔離。我們的發(fā)現(xiàn)主張將重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到疾病發(fā)展之前的較早階段識(shí)別和管理患者。

與最近的研究論文研究一致，新型冠狀病毒感染患者的臨床特征與感染SARS-CoV的患者臨床特征相似。發(fā)熱和咳嗽是主要癥狀，而胃腸道癥狀很少，這表明與SARS冠狀病毒，MERS冠狀病毒和流感的不同在于病毒向性（viral tropism）。

值得注意的是，發(fā)燒癥狀只出現(xiàn)在43.8％首次就診患者上，住院后發(fā)展為87.9％。無發(fā)燒癥狀的新型冠狀病毒感染患者的發(fā)病率高于SARS-CoV（1％）和MERS-CoV感染（2％），如果監(jiān)視病例的定義主要集中在發(fā)燒檢測(cè)上，則可能會(huì)錯(cuò)過此類患者。

與最近的兩項(xiàng)研究一致，淋巴細(xì)胞減少癥很常見，在一些病例中也很嚴(yán)重。但是，根據(jù)更大的樣本量和在中國各地收錄的病例，我們發(fā)現(xiàn)與最近研究的相比，新型冠狀病毒病致死率更低（1.4％）。在已經(jīng)采取了有效的預(yù)防措施廣東省的其它試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，致死率降低了0.88％。

我們的發(fā)現(xiàn)與國家官方統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)一致，截至2020年2月6日，在28018例確診病例中，致死率為2.01％。 早期隔離、早期診斷和早期管理可能是促成廣東省確診病例致死率的顯著下降的原因。此外，由于集中管控等措施所造成的衛(wèi)生防護(hù)的短缺（如武漢市金銀潭醫(yī)院）導(dǎo)致致死率上升。以上關(guān)于引發(fā)了社會(huì)恐慌的新型冠狀病毒真正傳播路徑的發(fā)現(xiàn)，將會(huì)被告給公眾、醫(yī)護(hù)人員和政策制定者。

我們的研究根據(jù)國際指南根據(jù)入院的嚴(yán)重程度對(duì)2019-nCoV 感染患者進(jìn)行了分層。 嚴(yán)重的情況下達(dá)到復(fù)合終點(diǎn)（composite endpoint）。 其中的危險(xiǎn)因素表現(xiàn)在為：要在實(shí)踐中考慮疾病嚴(yán)重程度、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、胸部影像學(xué)檢查結(jié)果。

MuLBSTA評(píng)分是一種預(yù)測(cè)病毒性肺炎死亡率的預(yù)警模型，其適用性值得進(jìn)一步驗(yàn)證。

盡管與SARS-CoV相比，系統(tǒng)發(fā)生同質(zhì)性顯著高，但2019-nCoV與SARS-CoV，MERS-CoV和季節(jié)性流感仍有一些臨床特征不一樣，這在呼吸科門診和病房中更為常見。

我們的研究有一些明顯的局限性。 首先，鑒于電子病歷數(shù)據(jù)庫有不同的分組和緊急數(shù)據(jù)提取時(shí)間表，有些案例沒有完整的暴露史，癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查的記錄。有些病例在門診就診，其中只是簡要記錄了醫(yī)療信息，并且進(jìn)行了不完全的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試。

有些非?？漆t(yī)院缺乏基礎(chǔ)設(shè)施和對(duì)醫(yī)務(wù)人員的培訓(xùn)，由于當(dāng)?shù)蒯t(yī)務(wù)人員因病例激增而精疲力盡，這使得病歷記載情況更加惡化。

其次，由于仍有很多患者留在醫(yī)院，我們沒有比較復(fù)合終點(diǎn)的28天為了減輕潛在的偏差，我們將競(jìng)爭風(fēng)險(xiǎn)模型（competing-risk model）應(yīng)用于分析。

第三，我們可能錯(cuò)過了居家的無癥狀或輕度病例，因此我們的研究可能代表的是感染病毒的更嚴(yán)重的病例。但是，此研究中的少數(shù)患者沒有明顯的放射學(xué)表現(xiàn)，這表明我們包括了疾病早期的患者。我們參考了現(xiàn)有的國際指南來定義2019-nCoV的嚴(yán)重程度。

總的來說，2019-nCoV通過人與人之間的傳播引發(fā)了疾病的快速傳播，中位數(shù)潛伏期為3天，致死率相對(duì)較低。

患者初次就診時(shí)，相當(dāng)一部分患者不存在發(fā)燒和放射學(xué)上異常情況，腹瀉并不常見。 疾病嚴(yán)重程度是不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。 嚴(yán)格及時(shí)的流行病學(xué)措施對(duì)于遏制迅速蔓延至關(guān)重要。 需要不斷的努力來探索針對(duì)這種新出現(xiàn)的急性呼吸道感染的有效療法（即蛋白酶抑制劑，瑞德西韋，β干擾素）。