經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng) 記者 瞿依賢  2月4日下午，吉利德科學(xué)（下稱“吉利德”）公司研發(fā)的藥物瑞德西韋（Remdesivir）到達(dá)中國，開展治療2019-nCoV新型冠狀病毒的三期臨床試驗(yàn)。5日，瑞德西韋治療新冠病毒的感染研究正式在武漢市金銀潭醫(yī)院啟動。

　　作為新研發(fā)的藥物，瑞德西韋少見地在中國直接跳過一二期臨床試驗(yàn)，直接進(jìn)入三期試驗(yàn)，很大程度得益于該藥物在美國治療新冠肺炎的有效性，以及其用于治療埃博拉病毒積累的大量數(shù)據(jù)。

　　據(jù)了解，瑞德西韋的臨床試驗(yàn)將加入超過760名病人，采取隨機(jī)雙盲的方式進(jìn)行藥物測試。作為目前進(jìn)度最快的治療藥物，瑞德西韋能否成為新冠肺炎的“特效藥“？

　　少見的“直接三期臨床”

　　瑞德西韋是吉利德公司針對埃博拉病毒研發(fā)的一款藥物，目前該藥物沒有在任何國家獲批上市，吉利德也表示“有效性未被證實(shí)”。

　　瑞德西韋此前沒有在國內(nèi)做過臨床試驗(yàn)，國家藥品監(jiān)督管理局在2月2日批準(zhǔn)了瑞德西韋的三期臨床試驗(yàn)申請，這是否意味著該藥物在國外的一二期臨床數(shù)據(jù)得到國家藥監(jiān)局的認(rèn)可？

　　清華大學(xué)藥學(xué)院院長、全球健康藥物研發(fā)中心（GHDDI）主任丁勝告訴經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)，對于這個臨床候選藥物獲批臨床可能主要考慮三方面因素，一是科學(xué)基礎(chǔ)，瑞德西韋臨床前研究的數(shù)據(jù)能支撐和疾病的相關(guān)性；二是疾病情況，新冠肺炎是特殊的重大疫情，有一定的死亡率；三是已有的法律法規(guī)依據(jù)，沒有一二期臨床直接獲批三期臨床比較少見，但這是新情況，監(jiān)管部門也在加快應(yīng)急審批的步伐。

　　瑞德西韋對新冠肺炎有效的實(shí)例來自NEJM（《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》）發(fā)表的一位新型冠狀病毒感染者在美國治愈過程的文章。

　　1月19日，一位在武漢探親返回華盛頓的男子去一家急診就診，美國疾病預(yù)防控制中心對其檢測出新型冠狀病毒陽性，隨即開始進(jìn)行隔離治療，第五六天情況持續(xù)惡化。第7天醫(yī)生對患者使用瑞德西韋，之后癥狀大為改變，第8天開始退燒，也停止了吸氧，氧飽和度值提高到94％至96％，肺部雙側(cè)下葉羅音也消失。

　　在沒有任何已獲批的治療方案的情況下，治療醫(yī)生權(quán)衡了風(fēng)險和獲益后提出用藥請求，在當(dāng)?shù)乇O(jiān)管機(jī)構(gòu)的支持下，吉利德提供了試驗(yàn)性藥物瑞德西韋，用于少數(shù)2019-nCoV感染者的急癥治療。

　　吉利德全球首席醫(yī)療官M(fèi)erdad Parsey表示，盡管目前沒有抗病毒數(shù)據(jù)顯示瑞德西韋對于2019-nCoV的活性，但其針對其它冠狀病毒的有效數(shù)據(jù)給了我們希望。在體外和動物模型中，瑞德西韋證實(shí)了對非典型性肺炎（SARS）和中東呼吸綜合征（MERS）的病毒病原體均有活性，它們也屬于冠狀病毒，且與2019-nCoV在結(jié)構(gòu)上非常相似。

　　科技部針對瑞德西韋進(jìn)行了系統(tǒng)的評價，發(fā)現(xiàn)這是一個在國外已經(jīng)應(yīng)用于治療埃博拉病毒感染的藥物，目前在國外還沒有完成全部的臨床試驗(yàn)。國內(nèi)相關(guān)的科研單位在體外的病毒篩選過程中是展示出來了很好的體外活性。

　　“這個藥針對埃博拉病毒做過研究，藥物的安全性有一定的數(shù)據(jù)支撐。這個藥還做過相當(dāng)多的針對SARS和MERS（和新冠病毒接近的）冠狀病毒臨床前研究。所以在特殊疫情下，加速開展它的臨床研究是有合理支持的，”丁勝告訴經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)。

　　中國國家藥品審評中心首席科學(xué)家錢家華表示，臨床試驗(yàn)非常有必要，“因?yàn)檫@個藥此前在中國沒報(bào)過臨床注冊，它在美國做了試驗(yàn)，但結(jié)果我們也不知道?！?/span>

　　760多位患者加入

　　據(jù)了解，瑞德西韋該試驗(yàn)將入組輕、中癥患者308例，重癥患者453例，將執(zhí)行嚴(yán)格的隨機(jī)（患者吃的藥物按安慰劑組、全量組、半量組等隨機(jī)發(fā)放）、雙盲（醫(yī)生和患者均不知道患者服用的是藥物還是安慰劑）試驗(yàn)。

　　丁勝認(rèn)為，用于重癥病人的風(fēng)險更高，各種原因可能會造成病人的各方面指標(biāo)發(fā)生變化，藥物和病毒的相關(guān)性有可能會更間接，從驗(yàn)證藥物有效性的層面考慮，用于中、輕度病人可能會更好一些，更可控。

　　不過在重大疫情的特殊性面前，重癥患者可能更需要?！缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》報(bào)道的那例治愈患者，是基于“同情用藥”（Compassionate Use，也稱為擴(kuò)大使用、病人使用）路徑特批的。

　　吉利德2月5日對經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)表示，“為了應(yīng)對近年來在西非爆發(fā)的埃博拉疫情，吉利德擴(kuò)大了瑞德西韋的生產(chǎn)，建立了產(chǎn)品庫存應(yīng)對未來的疾病大流行，同時也增加了制造瑞德西韋的原材料庫存。我們正在利用這部分庫存滿足‘同情用藥’的需求，以及目前計(jì)劃在中國進(jìn)行的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的需求?！?/span>

　　“每一個臨床實(shí)驗(yàn)都有固定的目標(biāo)，簡單來說就是去驗(yàn)證藥物的安全性和/或者有效性，基于這個目標(biāo)可以去計(jì)算，大概要入組多少個病人能夠看出來區(qū)別，多少個病人的對比能看到效果。不同的疾病，不同藥物的機(jī)制，會選擇不同的臨床終點(diǎn)?！倍俦硎?，入組病人數(shù)量是基于臨床試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)來設(shè)計(jì)的。

　　基于隨機(jī)、雙盲的特性，丁勝還建議加入獨(dú)立的第三方數(shù)據(jù)監(jiān)測機(jī)構(gòu)，“什么患者吃藥，什么患者不吃藥，患者所有的反應(yīng)，通過即時錄入的數(shù)據(jù)提前進(jìn)行數(shù)據(jù)的定期分析和解讀。在完全揭盲以前，就可以知道這個實(shí)驗(yàn)是失敗了還是成功了?！?/span>

　　丁勝認(rèn)為，假如按照“同情用藥”規(guī)則使用，可以收集“同情用藥”病人的數(shù)據(jù)，或許可以使用部分?jǐn)?shù)據(jù)指導(dǎo)臨床用藥或應(yīng)用于藥物的報(bào)批，“這些事情都可以探討”。

　　瑞得西韋用途專利風(fēng)波

　　中國科學(xué)院武漢病毒所（下稱“武漢病毒所”）2月4日發(fā)布消息稱，對在我國尚未上市，且具有知識產(chǎn)權(quán)壁壘的藥物瑞得西韋，武漢病毒所依據(jù)國際慣例，“從保護(hù)國家利益的角度出發(fā)，在1月21日申報(bào)了中國發(fā)明專利（抗2019新型冠狀病毒的用途），并將通過PCT（專利合作協(xié)定）途徑進(jìn)入全球主要國家”。

　　知識產(chǎn)權(quán)法律事務(wù)律師、北京京師律師事務(wù)所律師鐘蘭安告訴經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)，如果瑞得西韋的化合物結(jié)構(gòu)已經(jīng)申請了專利，技術(shù)方案就是公開的；如果武漢病毒所在公開的基礎(chǔ)上進(jìn)行了進(jìn)一步的開發(fā)和研究，可以申報(bào)發(fā)明專利。

　　“申請是沒有問題的，在別人專利的基礎(chǔ)上再進(jìn)行進(jìn)一步的改變。技術(shù)總是要進(jìn)步，要進(jìn)步肯定是站在前人的肩膀上，” 鐘蘭安表示，國家知識產(chǎn)權(quán)局主要考慮的是三個因素：新穎性、實(shí)用性和創(chuàng)造性，“武漢病毒所能否獲得專利，跟吉利德公司的技術(shù)獲得專利沒什么區(qū)別，主要看的就是這三點(diǎn)。如果說它符合‘三性’，就能夠通過實(shí)質(zhì)性的審查。如果沒有重大的革新，不會通過審查?！?/span>

　　經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)了解到，吉利德已經(jīng)將瑞德西韋的化合物結(jié)構(gòu)和用于治療冠狀病毒的用途申請了專利，治療冠狀病毒的專利已經(jīng)概括了所有冠狀病毒應(yīng)用，還提到冠狀病毒科聚合酶被抑制的技術(shù)特征。

　　根據(jù)國家知識產(chǎn)權(quán)局《專利審查指南》規(guī)定，對于涉及化學(xué)產(chǎn)品的醫(yī)藥用途發(fā)明，其新穎性審查應(yīng)考慮：新用途與原已知用途是否實(shí)質(zhì)上不同，僅僅表述形式不同而實(shí)質(zhì)上屬于相同用途的發(fā)明不具備新穎性；新用途是否被原已知用途的作用機(jī)理、藥理作用所直接揭示，與原作用機(jī)理或者藥理作用直接等同的用途不具有新穎性。

　　對于專利問題，吉利德全球CEO Daniel O’Day表示，吉利德已經(jīng)為Remdesivir在全球各個地區(qū)申請了化合物、使用專利包括冠狀病毒，“當(dāng)然我們也會以另外的辦法保護(hù)我們的知識產(chǎn)權(quán)，但是患者是第一位的。”

　　吉利德方面表示，雖然尚未確定該藥物是否可以安全有效地治療2019-nCoV感染，但考慮到當(dāng)前情況的緊迫性，正在采取多種措施加快生產(chǎn)進(jìn)度、增加供應(yīng)，包括拓展了外部制藥合作伙伴網(wǎng)絡(luò)，以加快原材料的采購，原料藥和藥品的生產(chǎn)。同時吉利德開始在內(nèi)部制造瑞德西韋，以作為外部生產(chǎn)網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)能的補(bǔ)充。

　　經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)在中國臨床試驗(yàn)注冊中心檢索發(fā)現(xiàn)，截至2月6日，以“新型冠狀病毒”注冊的臨床試驗(yàn)有37個。瑞德西韋是唯一一個獲批三期臨床試驗(yàn)的藥物。

　　經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)了解到，目前瑞德西韋的運(yùn)輸和分組編盲等前期準(zhǔn)備工作已完成。